Webinar 邀请 ——【相容性研究】包材筛选的策略和检测项目

我们在研究药品同接触材料的相容性研究过程中时，需要将 QbD 理念契入在药品与材料的相容性研究中。我们的质量研究人员需要针对 quality by design 的设计环节确认产品的关键质量属性 CQA，以建立风险分析及评估流程，并采取合适的控制策略。在本文中，我们要讨论的相容性研究对象，除了直接接触药品的材料（例如西林瓶、胶塞、预充针、卡式瓶等），还包括了非直接接触的次级包装体系（例如标签、油墨、粘合剂等），以及工艺组件、给药器械等只要能潜在引入相容性风险的要素，都需要考虑它们的潜在风险。

在法规指南中，我们也可以看到，监管部门一直推荐的是在选择材料前对材料进行筛查。例如：在弹性体指南中我们提到了“潜在的浸出物研究应在药品研发阶段的早期进行，是通过对弹性体材料的模拟提取试验获得的可提取物信息预测潜在的浸出物，为材料的筛选提供支持。”此外，在 USP 1663 中提到了“Extractables profiles can be used in a variety of pharmaceutical development and manufacturing applications, including the characterization, selection, and qualification of materials of construction, packaging components or packaging/delivery systems”。还或者，在 BPOG leachables report 中也提到“materials are usually controlled by process design and by the selection of raw materials and manufacturing components”。因此我们可以依照法规部门的建议，对我们需要使用的材料，选择潜在多个合适的供应商或比较多种材质特性，用一系列的检测手段，用检测数据评价各材料的适用性。

在材料的筛选的策略上，我们要遵循 3 个步骤：风险评估先行、检测数据确认、执行手段跟进。

风险评估可以根据 ICH Q9 的指南，收集尽可能多的必要信息，确认产品的风险点。例如，我们需要知道我们制剂是否对某些物质敏感。如未进行完整的风险评估或尽责调查（due diligence），则可能有不受控的环节引入风险物质。例如在 2010 年发生的由于 2,4,6 -三溴苯甲醚（TBA）污染而召回的事件。

2010 年 1 月，强生公司在美国、阿联酋和斐济召回了一些非处方药（OTC）药物，其中包括所有泰诺止痛片，同年 6 月和 7 月召回他 26 种 OTC 产品，包括苯海拉明和布洛芬，1 块木托盘被认定为产品污染的可能原因。召回是由消费者对异常发霉气味报告的调查引起的，其引起胃肠道疾病，包括恶心、呕吐和腹泻。同样在 2010 年 6 月， Depomed 制药公司在收到类似的客户投诉后召回了 52 批糖尿病药物 Glumetza。然后 Pfizer 成为第三家发起召回的公司，在 8 月、10 月和 12 月召回总共 36 万瓶降胆固醇药物 Lipitor。此次事件中，包括强生公司的召回和 2011 年的三起事件，估计花费 9 亿美元。

后来发起的调查发现，是由于三溴苯酚（TBP）由木制托盘制造商作为木材防腐剂和阻燃剂而引入托盘中，后被真菌代谢为 TBA 而产生发霉气味，反应过程如下图所示：

又比如，我们在调研潜在几个玻璃瓶供应商时，我们需要了解的潜在风险点应该有：

检测的手段尽可能要采用表征（characterization）或者扫描检测的方式，用合理的、较低的检出限来进行相关检测。表征的检测方法和合理的检测限的设定，在包材筛选和相容性研究中尤为重要。

使用表征的检测手段，能良好地解决现在材料学的快速发展、以及一些新型添加剂和保密配方的使用。例如在 2012 年大规模报道 DEHP 在 PVC 材料的使用生殖毒性之后，新型塑化剂（例如 TOTM 等）已在行业内大量替代使用。

使用一个统一的、较低的检测限（报告限）来筛选包材，对一些意外污染物质（unintentionally added compounds）有较好的检出能力。如果直接使用待检物质的 PDE 值用于计算检测限，则可能导致一些物质成为漏网之鱼。一个比较知名的案例就是预充针中钨元素导致的蛋白质的沉淀。2010 年 Amgen 报道了一个稳定性研究中的意外事件：他们在预充针稳定性研究中发现有蛋白质沉淀，后发现沉淀中含有钨元素。在这个案例中，如果直接使用钨元素的 PDE 值（ICH Q3D 将钨元素排除在 3 大类风险元素之外）作为检测限，则可能只能按照“未检出”来报告结果。因而，我们看到一份报告都是“未检出”，是要仔细分析一下这个“未检出”的含金量有多少。

对筛选的结果需进行总结，得出包装系统是否适用于药品的结论。如选定了包装材料，则应该跟供应商签署质量协议，要求其控制好变更。如果在待选定的包装材料中检测到超过 PDE 值得物质，则应该更换供应商，或者要求供应商做出工艺和原料上的调整以避免此问题再出现。

玻璃瓶的检测项目尽可能完整，因为目前已有的推荐检测项目无法直接给定一个明确的判断。

明捷医药包材相容性研究团队致力于为药品研发企业提供专业的包材相容性一体化解决方案，涵盖方法开发与验证、提取研究、迁移研究、毒理学评价等服务内容。团队熟悉 USP、NMPA、ICH 和 PQRI 等相关指导原则，运用 ATSDR、CPDB、NTP 等对包材的可提取物和浸出物进行合理的毒理学评价，为药品申报提供全面可靠的相容性研究支持：