验证于品，服务于心 | 验证法规你需要知道的事

乘着默克生命科学中国技术与培训合作中心的东风，“验证于品，服务于心”系列话题上线啦！

本期我们将推出默克新版在线BioReliance® 验证服务报价系统以及过滤工艺验证相关的法规内容大盘点，并陆续发布何时验证及再验证、验证项目解析、一次性系统验证、可提取物与浸出物等话题，敬请关注！

过滤器、超滤膜包和一次性系统等生产设备广泛应用于制药行业，在药品生产过程中帮助去除溶液颗粒、降低或拦截溶液中的微生物、浓缩和透析等，还可以帮助用户建立一次性系统生产线，高效、经济、安全生产药品。继而药品生产设备相关的验证法规和指南应运而生，开创并引领了整个制药行业关于除菌过滤、超滤膜包和一次性系统验证的话题。

近年来，随着制药行业和生物医药的发展，对验证的关注也日趋深入。各个国家陆续更新或发布验证相关的法规和指南，行业协会和标准组织联合监管机构和制药企业共同探讨验证相关的技术热点，从而构建更加立体的法规和指南版图，进一步推动行业的迅速发展。默克BioReliance®验证实验室基于其经验，不仅帮助当地制药企业符合当地监管要求，同时还帮助当地企业符合其他国家的法规条款。

作为“验证于品，服务于心”系列话题之一，今天我们将一起概览验证、完整性测试、除菌过滤技术及应用以及一致性评价等相关法规要求。

01

FDA和EU关于验证的要求

FDA

FDA, Code of Federal Regulations, Part 211,“Current Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceuticals”, Part 211.65, “Equipment Construction”, 2005

“Equipment shall be constructed so that surfaces that contact components, in-process materials, or drug products shall not be reactive, additive, or absorptive so as to alter the safety, identity, strength, quality, or purity of the drug product beyond the official or other established requirements.”

EU

European Commission, EUDRALEX Volume 4,“Good Manufacturing Practices, Medicinal Products for Human and Veterinary Use”, Chapter 3, “Premise and Equipment”, 2003

“Production equipment shall not present any hazard to the products. The parts of the production equipment that come into contact with the product must not be reactive, additive or absorptive to such an extent that it will affect the quality of the product and thus present any hazard.”

比较以上条款可知：美国和欧洲对于药品的生产设备要求是一致的，生产设备不得与药品发生反应，不得添加物质以及吸附物质，从而避免药品的纯度、安全性、有效性等任何质量方面的变化。这些要求均可以通过过滤工艺相关的测试和验证项目来考察，比如化学兼容性测试、可提取物及浸出物测试、颗粒物脱落研究、吸附测试等。

02

各国GMP中关于验证的要求

US GMP 

21 CFR 

Parts 210

& 211

Appropriate written procedure shall be established and followed. Such procedures shall include validation of any sterilization process.

EU GMP 

Annex 1 

Sterile 

Medicinal

Products

All sterilization processes should be validated.

Australian 

TGA GMP

Filtration processes used as the sterilizing step for products should be validated.

Health 

Canada 

GMP

Documented evidence is required establishing validation and validity of each sterilization process.

中国2010版

GMP附录1

第四十一条  过滤器应当尽可能不脱落纤维。严禁使用含石棉的过滤器。过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量造成不利影响。

第六十二条  可采用湿热、干热、离子辐射、环氧乙烷或过滤除菌的方式进行灭菌。每一种灭菌方式都有其特定的适用范围，灭菌工艺必须与注册批准的要求相一致，且应当经过验证。

第七十五条  非最终灭菌产品的过滤除菌应当符合以下要求：（四） 过滤除菌工艺应当经过验证，验证中应当确定过滤一定量药液所需时间及过滤器二侧的压力。任何明显偏离正常时间或压力的情况应当有记录并进行调查，调查结果应当归入批记录。

综合上述信息，各国的GMP明确提出要求：凡是无菌/灭菌工艺均应进行验证，过滤除菌是无菌/灭菌工艺的一种。因此，需要对过滤除菌工艺进行验证。

03

关于完整性检测的要求

EU GMP Annex 1 for the manufacture of sterile medicinal products, February 2008

The integrity of the sterilized filter should be verified before useand should be confirmed immediately after use by an appropriate method such as a bubble point, diffusive flow or pressure hold test.

US FDA Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing, 2004

Integrity testing of the filter can be performed prior to process and should be routinely performed post-use.

中国《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录1

除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。常用的方法有起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验。

中国GMP指南

在使用前和使用后对除菌级成品过滤器进行完整性测试是无菌保证的一个至关重要的因素。

PDA Technical Report 26, 2008

Where the claimed purpose of the filter is to sterilize, pre and post filtration integrity tests should be performed.Prefiltration integrity test may be performed prior to sterilization of the filter and, preferably, after sterilization.

Steps should be taken to ensure that the downstream side of the system remains sterile when performing a post sterilization, pre-use integrity test.

ISO 13408,

2003

The filtration system should be designed to permit in-place integrity testing as a closed system prior to filtration.

保障生产过程中的无菌性应作为药品生产的重要考虑因素。为达到无菌保障，使用后必须进行完整性测试，使用前依地区法规和应用而定。PDA推荐使用前和使用后均进行完整性测试。

04

除菌过滤技术及应用指南

第 5.1 节 除菌过滤验证概述：

性能确认

过滤工艺验证

责任方

一般由过滤器生产商完成

由过滤器的使用者或委托试验检测机构

测试项目

微生物截留测试

完整性测试

生物安全测试

（毒性测试和内毒素测试）

流速测试

水压测试

多次灭菌测试

可提取物测试

颗粒物释放测试和纤维脱落测试等

细菌截留试验

化学兼容性试验

可提取物或浸出物试验

安全性评估

吸附评估

基于产品的完整性测试

基于冲洗液的完整性测试

测试溶液

标准溶液

具体过滤介质

测试条件

标准条件

特定工艺条件

相关文件

供应商材料

除菌过滤工艺验证方案报告

除菌过滤器性能确认和过滤工艺验证，两者很难互相替代，应独立完成；

过滤器使用者应最终保证实际生产过程中操作参数和允许的极值在验证时已被覆盖，并有相应证明文件；

不同过滤器生产商的验证文件一般是不能相互替代的，同一生产商的同一材质的除菌过滤验证文件往往也不能直接互换，除非有合理的声明或文件支持；

如果在生产过程中有两个或以上不同生产商提供同一材质或者不同材质的过滤器，或同一生产商的同一材质（不同的成膜工艺）的过滤器，验证应该分别进行；

各项验证实验的具体要求在该指南中有详细介绍，建议您扩展阅读。

05

化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求

生产工艺：

工艺研究

注射剂灭菌/无菌工艺的研究和选择应参考国内外灭菌/无菌工艺验证指导原则进行。按相关指导原则开展工艺研究，确定生产工艺关键步骤和关键工艺参数。

工艺验证

① 灭菌/无菌工艺验证

对于无菌灌装产品，至少进行并提交以下验证报告：  

• 除菌工艺的细菌截留验证；

• 如不采用过滤除菌而采用其他方法灭菌，提供料液/大包装药的灭菌验证；

• 直接接触无菌物料和产品的容器密封系统的灭菌验证；

• 直接接触产品内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料；

• 无菌工艺模拟试验验证，并明确试验失败后需要采取的措施；

• 包装系统密封性验证，方法需经适当的验证；

• 保持时间（含化学和微生物）验证。

② 生产工艺验证

提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告。

灭菌/无菌工艺控制

基于产品开发及验证结果，确定灭菌/无菌工艺控制要求：如灭菌参数（温度、时间、装载方式）/除菌过滤参数（除菌滤器上下游压差、滤器使用时间/次数、滤器完整性测试等），生产关键步骤的时间/保持时间。

默克中国BioReliance®验证服务实验室推荐您通过以下方式在线填写验证报价需求表，带给您全新的体验，更快为您服务！

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