Nat Comm | 张锴/许丽艳团队首次报道原核生物中乳酸化修饰调控因子

景杰生物 | 报道

赖氨酸乳酸化 (Kla) 由芝加哥大学赵英明教授于2019年首次发现，越来越多的研究证实了乳酸化在代谢重编程、神经兴奋、肿瘤发生和糖代谢等方面发挥的重要的生物功能。随着研究的深入，乳酸化的调控机制也逐渐得到揭示。2022年1月, Science Advances上首次报道Ⅰ类HDACs (HDAC 1-3) 是体外最有效的赖氨酸乳酸化修饰“eraser”，HDAC1和3也在细胞中发挥去乳酸化活性[1]。然而，当前对Kla的研究仍主要集中在真核生物中，Kla在原核生物中的功能和调控机制的理解仍然有限。

2022年11月4日，天津医科大学张锴团队和汕头大学许丽艳团队在期刊Nature Communications 上发表了题为“YiaC and CobB regulate lysine lactylation in Escherichia coli” 的最新成果，研究首次报道了原核生物中的Kla调节系统，YiaC与CobB分别为乳酸化蛋白的“writer”和“eraser”。乳酸化修饰组学首次描绘了大肠杆菌中Kla蛋白质组的特征图谱，并进一步揭示了乳酸化介导的细菌生长与能量代谢的新机制。景杰生物为该研究提供了乳酸化修饰及多种酰化修饰抗体。

研究者首先使用Kla泛抗体证实了Kla在细菌蛋白中广泛分布，并确定了一对Kla催化酶，其中YiaC作为乳酸化酶 (writer)，CobB作为去乳酸化酶 (eraser)。YiaC和CobB可以在体外和细胞内分别催化赖氨酸乳酸化的添加和去除，影响代谢酶的活性。CobB去乳酸化的调控机制依赖于NAD，YiaC的乳酸化依赖于乳酰辅酶A (La-CoA)。La-CoA是大肠杆菌中Kla供体，YdiF是大肠杆菌中产生乳酰辅酶A的转移酶，用于将乳酸转化为乳酰辅酶A。

图1 大肠杆菌中Kla调控体系的鉴定

研究运用乳酸化修饰组学分析，进一步揭示了YiaC和CobB调控的内源性Kla底物蛋白。在E.coli yiaC和ΔyiaC中共鉴定到247种蛋白质中的451个Kla位点，E.coli cobB和ΔcobB中共鉴定到375种蛋白质中的818个Kla位点。其中包括79个可能受YiaC调控的内源性Kla位点和CobB调控的446个Kla候选位点，为研究原核生物中YiaC和CobB调控的Kla不同功能提供了一个框架。

图2 乳酸化修饰组学鉴定Yiac和CobB对Kla的内源性底物蛋白

研究首次描绘了大肠杆菌中Kla蛋白质组的特征图谱，包括478种蛋白质上的1047个Kla位点。Kla在大肠杆菌中广泛存在，对细菌的代谢具有广泛的调节作用。Kla主要富集在代谢酶上，糖酵解、TCA和脂肪酸生物合成相关的蛋白几乎都被乳酸化，其中大多数也被CobB或YiaC调节。CobB和YiaC可以介导Kla以调节代谢酶的活性。例如，CobB下调GpmA的K106la和PykF的K382la以增强相应酶的活性，增强糖酵解和细菌生长。YiaC上调PncB的K381la以降低PncB的活性。研究揭示了“代谢-PTM-代谢信号” 级联间复杂的调控关系，为Kla介导的调节细菌代谢的机制提供了新的见解。

图3 大肠杆菌中Kla蛋白质组的特征

综上所述，该研究揭示了Kla广泛分布在原核生物大肠杆菌中，并确定了YiaC与CobB分别为“writer”和“eraser”。利用乳酸化修饰组学绘制了大肠杆菌的乳酸化修饰蛋白图谱，分析了YiaC和CobB的内源底物，为研究原核生物中YiaC和CobB调控的Kla不同功能提供了一个框架。此外，该研究揭示CobB可以通过擦除K382la来增加PykF的活性，增强糖酵解和细菌生长。这为Kla的调节系统和分子网络以及Kla介导的调节细菌代谢的机制提供了新的见解。

图4 机制图解

张锴教授团队长期致力于蛋白质组学和翻译后修饰研究，在先前的研究中发现赖氨酸2-羟基异丁酰化 (Khib) 能参与调节细菌代谢，转录和抗生素耐药性 (Nat Chem Biol | 天津医科大学张锴组发现赖氨酸2-羟基异丁酰化修饰酶TmcA及调控细菌耐酸新机制)。该研究为张锴教授团队系列研究的又一突破，为Kla的调控机制与生物学功能研究提供了新视角。

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参考文献

1. Di Zhang,et al. 2022. Class I histone deacetylases (HDAC1–3) are histone lysine delactylases. Science Advances.

2. Hanyang Dong, et al. 2022.YiaC and CobB regulate lysine lactylation in Escherichia coli. Nature Communications.

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