集锦｜2022年最新临床代谢Biomarker高分文章（附文献包）

Sci Transl Med｜利用菌群和代谢标志物进行NAFLD风险评估

期刊：Science Translational Medicine     

IF：19.319

发表时间：2022.06

组学方法：宏基因组、代谢组

研究内容：

越来越多的证据表明肠道菌群与非酒精性脂肪肝(NAFLD)发病机制之间存在相互作用。然而，肠道菌群在NAFLD早期检测中的作用尚不清楚。本研究利用前瞻性队列样本揭示NAFLD相关的基线肠道菌群和代谢物特征，并构建了预测NAFLD的机器学习模型，或能用于对NAFLD的早期预警。

本研究纳入了以社区为基础的队列中的2487名个体，在初步临床检查和生物标本取样后随访4.6年。研究者对90名进展到NAFLD的参与者和90名随访时未发生NAFLD的对照组进行了粪便宏基因组和血清代谢组学特征分析。病例和对照组在性别、年龄、基线和随访时的体重指数（BMI）以及4年BMI变化方面匹配。宏基因组结果表明，病例组和对照组在总体菌群构成方面并无显著差异，但两组与基线已经诊断为NAFLD的患者相比确有显著差异。在种属和功能丰度上，病例组和对照组间共有8个菌属、21个菌种丰度呈现显著差异。代谢组学分析结果表明，共有15种菌群相关代谢物水平在病例和对照组间具有显著差异，包括3-氯酪氨酸、苯乳酸等，这些代谢物与菌群的物种组成有显著相关性。基于参与者基线时的14个菌群和代谢物特征构建机器学习模型，可对参与者（auROCs为0.72至0.80）进行分类。在来自亚洲、欧洲和美国的四个外部NAFLD病例对照队列中，研究通过活检或磁共振波谱检测了该模型的诊断能力，证实了微生物组与NAFLD的生物学相关性。总之，该发现提出了利用肠道菌群和代谢物对NAFLD发展进行早期临床预警的可能性。

Front Cell Infect Microbiol｜代谢组学诊断骨关节结核患者中潜在的新型血清生物学标志物

期刊：Frontiersin Cellular and Infection Microbiology    

发表时间：2022.05

组学方法：极性代谢组、脂质组

研究内容：

骨关节结核是肺外结核之一，主要由结核分枝杆菌直接感染或其他部位结核继发感染引起。由于目前的检测方法特异性低，导致高误诊率，进而影响后续治疗和预后。该研究利用质谱技术对临床上目前较易漏诊的骨关节结核患者的血清进行代谢组学分析，从机体代谢的角度为骨关节结核的实验室诊断提供了新的思路和方法参考。

本研究收集骨关节结核患者的血清30份（结核病组；TB），类风湿关节炎和强直性脊柱炎患者血清30份（疾病对照组；DC），健康成人血清30份（健康对照组；HC），对于样本中的极性小分子以及脂质进行了全面检测，经统计分析，骨关节结核血清中获得了68种差异代谢物。通过诊断效果评估，发现PC[o-16:1(9Z)/18:0]、SM(d18:1/20:0)和SM[d18:2/18.1(11Z)]是具有高诊断效果的潜在生物标志物。研究者进一步发现这些代谢物共享许多脂质代谢信号通路，如胆碱代谢、鞘脂信号、内源性大麻素逆行信号以及鞘脂和甘油磷脂代谢；这些结果表明，脂质代谢在结核病的病理过程中起着重要作用。本研究可为骨关节结核代谢生物标志物的研究以及骨关节结核甚至其他结核疾病的脂质代谢机制提供一定的参考价值。

STTT｜使用全谱代谢组和全转录组分析重度新冠肺炎的早期潜在代谢标记物

期刊：Signal Transduction and Targeted Therapy      

IF：25.617

发表时间：2022.04

组学方法：全谱代谢组（迈维）、转录组

研究内容：

目前，严重新冠肺炎患者的诊断主要依赖于临床症状。然而，一旦出现呼吸困难、血氧水平降低和严重酸中毒等症状，病情可能会迅速恶化并导致死亡。因此，寻找早期检测COVID-19的生物标志物对改善新冠肺炎危重患者的预后具有重要意义。

本研究通过全谱代谢组筛选轻度新冠肺炎患者、重度新冠肺炎患者、社区获得性肺炎（CAP）患者和健康对照者血浆中差异表达的代谢物，通过四组之间的比较，获得了严重新冠肺炎患者中总共32种差异表达的代谢物。进一步基于已鉴定的代谢物，分析了涉及的主要代谢途径。使用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）方法构建并验证了识别严重新冠肺炎的模型，该模型基于十种差异代谢物构成，能够准确区分30例轻度新冠肺炎患者和重度新冠肺炎患者。这十种差异代谢标记物中有八种是脂质或与脂质代谢密切相关，有三个是甘油磷脂，两个是脂肪酰基，三个（3-羟基丁酸、丙二酸和1-甲基醛酸）与脂质代谢密切相关。这些结果表明，甘油磷脂代谢异常可能是新冠肺炎的一个重要内在属性。随后，研究者通过全转录组测序，在外周血单核细胞（PBMC）中筛选差异表达的RNA，然后进行代谢组-转录组相关分析。预测了可能导致脂质代谢异常的上游靶基因，以评估脂质代谢异常可能的机制以及脂质代谢与免疫调节和炎症之间的可能关系。

Cell Res｜代谢组学用于三阴性乳腺癌分型

期刊：Cell Research      

IF：25.617

发表时间：2022.02

组学方法：极性代谢组、脂质组

研究内容：

乳腺癌大多预后良好，但是大约15%的乳腺癌为三阴性乳腺癌（Triple-Negativebreast Cancer,TNBC），这类乳腺癌是最具侵袭性乳腺癌，更容易扩散转移，易复发，而且由于缺少治疗靶点，治疗药物有限，一直是乳腺癌治疗的难点，也被称为“最凶乳腺癌”。

本研究通过对330例三阴性乳腺癌样本和149例配对癌旁组织进行极性代谢组和脂质代谢组的检测，最终绘制出当前世界最大规模的三阴性乳腺癌代谢物图谱，系统性解析了三阴性乳腺癌的代谢组特征：磷脂和鞘脂等多种脂质显著上调，糖基化相关代谢物堆积。代谢特征与肿瘤基因组的改变密切相关。根据代谢物特征可将三阴性乳腺癌进一步分成三个类型：鞘脂富集型，氧化代谢物和糖基化代谢物富集型和低代谢紊乱型。代谢物分型与前期研究的代谢基因分型有一定吻合度，优化了“复旦分型”。

作为三阴性乳腺癌“复旦分型”研究的延续，研究团队还针对目前疗效最差的两个三阴性乳腺癌亚型，提出对代谢通路中的关键代谢物鞘氨醇-1-磷酸和N-乙酰-天冬-谷氨酸的合成进行抑制，有望成为此类乳腺癌的精准靶向治疗的潜在策略。

J Cachexia Sarcopenia Muscle｜代谢组学鉴定创伤激素作为肌少症的潜在血浆标志物

期刊：J Cachexia Sarcopenia Muscle     

IF：12.063

发表时间：2022.02

组学方法：极性代谢组、脂质组

研究内容：

肌少症的发病机制很复杂，尚未得到很好的探讨。识别生物标志物是探索肌少症机制的一个很有前景的策略。本研究的目的是通过对老年受试者（≥65岁）与年轻成年人（<65岁）的血浆代谢物进行代谢组学分析，来确定肌少症的潜在生物标志物。

本研究纳入了24名患有肌少症的老年受试者与24名年龄和性别匹配的无肌少症的老年受试者，此外，还招募了24名年轻成年人进行比较，取血浆进行了代谢组和炎症参数检测，并评估了肌肉力量、步态速度等指标。研究发现，患有肌少症的老年受试者的血浆创伤激素信号强度明显高于无肌少症的老年受试者。年轻人、无肌少症的老年受试者和有肌少症的老年受试者的血浆创伤激素浓度呈现出一种上升趋势，这一模式与GDF-15相似，GDF-15是公认的与肌肉疏松症有关的因素。血浆创伤激素浓度也与高血压、葡萄糖、肌酐和GDF-15水平呈正相关，但与肾小球滤过率呈负相关。同样，血浆GDF-15的浓度也与这些因素有关。以上结果表明，创伤激素可能代表肌少症的一个潜在血浆生物标志物。然而，还需要进一步的研究来验证这些结果并研究其潜在的机制。

Front Immunol｜银屑病关节炎不同于类风湿关节炎的粪便代谢组学和潜在标志物

期刊：Front Immunol      

IF：8.786

发表时间：2022.02

组学方法：非靶向代谢组

研究内容：

银屑病关节炎(PsA)是一种慢性炎症性关节疾病，由于缺乏可靠的临床标记物，诊断相当困难。本研究旨在通过与类风湿关节炎(RA)的比较，研究PsA的粪便代谢物，并识别PsA潜在的诊断生物标志物。采用超高效液相色谱-混合三重四极杆飞行时间质谱(UHPLC-Q-TOF-MS)对27例PsA和29例RA患者以及36例健康对照者的粪便样本进行代谢谱分析。通过多变量分析筛选和评估差异代谢物，探索PsA的潜在生物标志物。结果显示，与hc相比，PsA患者有154种粪便代谢物发生显著改变，与RA患者有45种粪便代谢物不同。共有14个共同的差异代谢物可被定义为候选生物标志物。此外，利用支持向量机(SVM)模型将PsA与RA患者和hc区分开来，并确定5种粪便代谢物α/β-姜黄酮、甘油1-十六酸酯、二氢鞘氨醇、泛酸和谷氨酰胺作为PsA的生物标志物。通过代谢途径分析，我们发现氨基酸代谢、胆汁酸代谢和脂质代谢的异常可能与PsA的发生发展有关。综上所述，本研究通过识别粪便生物标志物和分析代谢途径，为PsA的早期诊断和治疗提供了思路。

EHJ｜琥珀酸或是主动脉瘤和夹层的标志物及治疗靶点

期刊：European Heart Journa    

IF：22.673

发表时间：2021.11

组学方法：非靶向代谢组、靶向代谢组

研究内容：

主动脉夹层（AAD）是一种高致死率的心血管疾病，其发病率为1.3-8%，目前尚无能够有效预防其发生发展的药物。因此，研究人员一直在努力探索相关标志物和潜在治疗靶点。巨噬细胞在AAD的发展中起着重要作用。由于琥珀酸引发巨噬细胞的炎症变化，因此本文研究了琥珀酸在AAD发病机制中的意义及其临床相关性。

本研究通过非靶向代谢组学分析了发现队列（40人）和验证队列（1665人）个体的血浆琥珀酸盐浓度，发现AAD患者血浆中琥珀酸水平明显升高，大规模人群验证结合临床资料分析，证明琥珀酸可以作为诊断AAD的新型生物标志物。细胞层面研究、动物模型试验以及基因敲除试验进一步证实血浆中高浓度琥珀酸加重小鼠AAD的进展，抑制巨噬细胞内琥珀酸生成通路，降低琥珀酸水平，可以降低ADD发病率、减轻AAD进展、缓解血管扩张、降低血管炎症等。

该研究首次揭示了琥珀酸可以作为AAD诊断的新型生物标志物及治疗靶点。

PNAS｜痴呆症患者的全血代谢组学揭示与疾病相关的代谢物分类

期刊：PNAS     

IF：11.205

发表时间：2021.09

组学方法：非靶向代谢组

研究内容：

失智是用来描述一系列症状的一个总称，包括记忆、思考、决策或日常活动能力缓慢但通常不可逆转的下降。在所有与老年有关的疾病中，失智是最严重的疾病之一。虽然科学家们知道失智是由神经损伤引起的，但这种损伤的确切原因，以及如何检测和治疗这种损伤的方法仍然难以捉摸。

本研究基于LC-MS非靶向代谢组学分析了从8名失智患者以及8名健康老年人身上采集的血液样本，他们还收集了8名健康年轻人的样本作为参考。研究测量了全血中124种不同代谢物的水平，发现33种代谢物分为5个不同的亚组（A-E），与失智相关。7种A代谢物如喹啉酸、犬尿氨酸在失智患者增加，它们在中枢神经系统中充当神经毒素，其余26种化合物（B-E）在失智患者减少，可能导致失智大脑失去支持或保护，或可通过抑制A化合物或在患者中补充B-E化合物来干预这类认知障碍疾病。本研究确定了33个与失智相关的标志物，通过PCA分析、Pearson’s相关性和热图分析证实这些标志物实际上参与了失智的发展，接下来可开展进一步的验证研究为其作为诊断工具提供更多证据。

GUT｜粪便宏基因组和血清代谢组的整合分析揭示肠道微生物组相关代谢物在结直肠癌和腺瘤检测的作用

期刊：GUT    

IF：23.059

发表时间：2021.08

组学方法：非靶向代谢组、靶向代谢组、AFADESI-MSI空间代谢组、宏基因组

研究内容：

结直肠癌（CRC）的早期诊断是提高患者生存率的有效方式。目前临床常用的检测方法因其准确率低或对患者造成伤害，大规模使用仍受限制。因此，发展无创且准确的检测方法尤为重要。

本研究通过使用液相色谱-质谱法和相配对的粪便样本的宏基因组测序对非靶向血清代谢组学进行综合分析，以确定CRC患者和腺瘤患者肠道中丰度发生显著改变的微生物组及其相关代谢物。通过靶向代谢组学分析检测这些代谢物区分CRC和大肠腺瘤的能力。建立了一个基于肠道微生物组相关代谢物的模型，并在一个独立的验证队列中进行了评估。

总的来说，885种血清代谢物在CRC和腺瘤中都发生了显著改变，包括8种与肠道微生物组相关的血清代谢物（GMSMpanel），通过靶向和非靶向代谢组学分析可重复检测到这些代谢物，并能准确区分CRC和腺瘤与正常样本。一个基于GMSMpanel的预测CRC和大肠腺瘤的模型在建模队列中得出的曲线下面积（AUC）为0.98，在验证队列中得出的AUC为0.92。在验证队列内的样本中，GMSM模型明显优于癌胚抗原的临床标志物（AUC0.92和0.72），并且很有希望提高腺瘤（AUC=0.84）和早期CRC（AUC=0.93）的诊断准确率。

CellRep Med｜人血浆纵向代谢组学揭示COVID-19疾病严重程度的预后标志物

期刊：Cell Reports Medicine     

IF：16.988

发表时间：2021.08

组学方法：非靶向代谢组

研究内容：

临床上迫切需要确定哪些COVID-19患者将会发展为危及生命的疾病，以便优化医疗资源配置，并对患者在病程早期进行快速治疗。

本研究对339名COVID-19患者的血浆进行了非靶向代谢组学检测，样本采集于6个纵向时间点，共700份。利用时间代谢谱和机器学习，研究者建立了疾病严重程度的预测模型。该模型确定了一组独特的代谢物生物标志物，这些标志物可以高度指示COVID-19患者疾病的严重程度。研究者通过与患者人口统计学、共病、临床测量和疾病进展过程中从个体中采集的纵向样本进行比较，证实这些代谢物中的大多数与SARS-CoV-2感染直接相关，并且在疾病恢复后其水平会返回至基线。最后，研究者进一步验证了这些代谢物在COVID-19仓鼠模型中也发生了改变。

Clin Transl Med｜大规模中国人群中与空腹血糖受损和2型糖尿病相关的代谢组学整合生物标志物分析

期刊：Clinicaland Translational Medicine   

IF：11.492

发表时间：2021.06

组学方法：非靶向代谢组学、靶向代谢组学

研究内容：

2型糖尿病(T2DM)是导致糖尿病并发症和死亡的重要原因。包括空腹血糖受损(IFG)在内的糖尿病前期患病率约为中国人口的三分之一，但目前早期风险评估较薄弱。

本研究纳入中国五个中心共1705名参与者，在发现阶段，153名受试者被招募，取血清样本通过非靶向代谢组学来筛选IFG、T2DM处理组候选生物标志物；在试验阶段，通过非靶向代谢组学对NGT、IFG、T2DM受试者共420名，测试生物标志物候选物；验证阶段，由792名受试者组成的独立试验用于构建NGT、IFG、T2DM、高脂血症组IBP预测模型，然后，用340名受试者的试验对IBP预测模型进行评估，本阶段通过靶向代谢组学技术展开。3个阶段各处理组代谢物经过筛选和鉴定，在IFG和T2DM患者的禁食血清中分别筛选出31和42个候选生物标记物，基于Logistic回归和ROC结果，41种代谢物被认为是IFG或T2DM的潜在生物标志物。为了提高本研究中鉴定候选生物标志物的准确性，靶向选择了16种潜在生物标志物，进行分析。验证试验作者选择了三种方法（极端梯度提升[XGBoost]，LR和支持向量机[SVM]）。结果表明，XGBoost模型具有更好的预测性能。此外，使用基尼系数从靶向的16个潜在生物标志物中选择10个对IFG和T2DM疾病风险具有更好预测能力的生物标志物来构建IBP，从多个生物标志物的角度评估糖尿病风险，为IFG和T2DM发展提供了潜在的生物学机制基础。

GUT｜基于代谢组学寻找慢性胰腺炎的诊断生物标志物

期刊：GUT 

IF：23.059

发表时间：2021.02

组学方法：GC-MS代谢组、LC-MS代谢组

研究内容：

慢性胰腺炎（CP）是一种纤维炎性综合征，会导致器官功能障碍，慢性疼痛，胰腺癌风险增加和高发病率。目前的诊断是根据症状和特殊但不灵敏的影像学特征而来，而缺乏特异性的生物标志物，阻碍了早期诊断和治疗。

本研究依照TRIPOD模型设计了研究队列，将GC-MS及LC-MS/MS结合使用，对样本的代谢组数据进行了采集。采用了经典的代谢组学生物标志研究的三步走（发现-验证-确认）的方法：研究使用朴素贝叶斯算法（NaiveBayes Algorithm）对IdentificationStudy中的数据进行训练和建模，发现了一组由8个代谢物组成的panel可作为标志物将CP患者及非CP患者进行区分，受试者曲线（ROC）模型表明这组生物标志物panel能较好地区分CP患者及非CP患者（AUC= 0.85）。随后标志物panel分别在FirstValidation Study （AUC= 0.85）及SecondValidation Study（AUC= 0.87）这两个确认集中进行了验证，有较好的分离效果，且SecondValidationStudy较好的验证结果也表明该标志物panel同时适用于血浆及血清样本检测。这是首次在大型前瞻性队列中确定并独立验证血浆和血清中的代谢组学特征以用于CP诊断的研究，结果可以为CP的第一次常规实验室测试提供依据。