大盘点！单细胞测序在肿瘤药物研发中的应用进展

High-dimensional single-cell analysis predicts response to anti-PD-1 immunotherapy.

发表期刊：Nature Medicine

影响因子：87.241

研究内容：

Krieg等应用高维单细胞质谱流式技术分析黑色素瘤患者外周血中的免疫细胞亚群，发现单核细胞的数量可以成功预测PD-1抑制剂的治疗反应效果。

Pub Date : 2018-Feb-01

DOI: 10.1038/nm.4466

Clonal replacement of tumor-specific T cells following PD-1 blockade.

发表期刊：Nature Medicine

影响因子：87.241

研究内容：

Kathryn E. Yost等在基底细胞癌和鳞癌患者中进行单细胞TCR测序，研究了PD-1治疗前后T细胞克隆种类的变化，结果发现PD-1抑制剂可以促进T细胞具备新的肿瘤抗原，并且促进新的T细胞进入肿瘤微环境。

Pub Date : 2019-07-29 

DOI:10.1038/s41591-019-0522-3

Personal neoantigen vaccines induce persistent memory T cell responses and epitope spreading in patients with melanoma

发表期刊：Nature Medicine

影响因子：87.241

研究内容：

Zhuting Hu等为揭示黑色素瘤患者体内的变化和机制，利用全外显子组测序（WES）和RNA测序表征了接种NeoVax疫苗前和接种疫苗后肿瘤样本的突变谱，发现NeoVax 疫苗不仅诱导这些患者体内产生靶向目标新抗原的特异性T细胞，而且还扩展到识别其他与黑色素瘤相关的新抗原，从而起到一个持久抗肿瘤的效果。监测药物治疗反应可以揭示不同癌种不同病人的耐药机制，这对于寻找更新的免疫治疗靶点十分重要。

Pub Date : 2021-01-21

DOI:10.1038/s41591-020-01206-4

Identifying transcriptional programs underlying cancer drug response with TraCe-seq

发表期刊：Nature Biotechnology 

影响因子：68.164

研究内容：

单细胞测序允许我们追踪肿瘤细胞起源并比较肿瘤细胞对不同疗法的即时反应，大大加速了肿瘤药物反应以及肿瘤耐药性的研究，可以获得大量的致病基因以及可药用基因组靶标，单细胞测序的发展不仅可以从多角度丰富靶点容量，还可以更为精准的缩小靶点范围。Matthew T. Chang等利用TraCe-seq追踪暴露于不同EGFR抑制剂靶向治疗后有反应和耐药的细胞，并进行差异基因分析和时间轨迹比较，发现抑制剂结合的EGFR引起的内质网应激对于实现完全疗效至关重要。深入了解抑制剂结合EGFR和内质网应激诱导的生化机制有助于将来开发靶向EGFR和其他膜相关蛋白的小分子药物。

Pub Date : 2021-09-16

DOI: 10.1038/s41587-021-01005-3

Identification of resistance pathways and therapeutic targets in relapsed multiple myeloma patients through single-cell sequencing

发表期刊：Nature Medicine

影响因子：87.241

研究内容：

Yael C. Cohen等通过MARS-seq鉴定多发性骨髓瘤复发患者硼替佐米耐药途径和治疗靶点。通过对差异表达基因进行评分发现蛋白质折叠反应途径的核心酶肽基脯氨酰异构酶A（PPIA）是多发性骨髓瘤耐药的潜在治疗新靶标。利用CRISPR-Cas9敲除PPIA或使用小分子抑制剂（环孢菌素）抑制PPIA可使多发性骨髓瘤肿瘤细胞对蛋白酶体抑制剂敏感。这项工作确定了在临床试验中整合单细胞测序的路线图，确定了多发性骨髓瘤耐药患者的特征，并发现PPIA是这类肿瘤的有效治疗靶点。不同临床试验的结果差异提示，不同的化疗药物可能会导致不同的肿瘤微环境特征，进而影响免疫检查点抑制剂的治疗效果。

Pub Date : 2021-02-22

DOI: 10.1038/s41591-021-01232-w

Single-cell analyses reveal key immune cell subsets associated with response to PD-L1 blockade in triple-negative breast cancer

发表期刊：Cancer Cell

影响因子：38.585

研究内容：

Yuanyuan Zhang团队通过10x Genomics单细胞转录组测序收集了来自22例TNBC患者（11例接受阿替利珠单抗联合紫杉醇化疗，11例接受紫杉醇单药化疗）治疗前和治疗后的78例配对样本。通过整合TCR测序和scATAC测序构建了TNBC患者肿瘤微环境和外周血中免疫细胞的高分辨转录组和表观组的动态图谱，发现肿瘤微环境富集中高水平的CD8-CXCL13+和CD4-CXCL13+ T细胞能够预测更好的联合治疗响应。

Pub Date : 2021-10-14

DOI: 10.1016/j.ccell.2021.09.010

Single-Cell Transcriptomics of Human and Mouse Lung Cancers Reveals Conserved Myeloid Populations across Individuals and Species.

发表期刊：Immunity

影响因子：43.474

研究内容：

单细胞测序技术可以用于药物研发中的各个环节，目前研发抗肿瘤药物的一个关键方式是使用临床前动物模型。虽然许多重要的发现都是通过临床前动物模型实现的，但是这些动物模型往往都是高度可变的，并且时常不能准确地概括人类肿瘤患者的反应。使用临床前动物模型的主要挑战是人和小鼠免疫系统之间可能存在的差异，因此将人类和小鼠的种群结构联系起来至关重要，单细胞测序的发展为筛选更为合适的动物模型提供了机会。

Rapolas Zilionis等使用inDrop scRNA-seq对七名非小细胞肺癌（NSCLC）患者以及患有该疾病的模型小鼠和健康小鼠肺中的髓系细胞进行分析，并通过贝叶斯细胞分类器归类为相应的细胞类型。该项研究通过光谱聚类算法发现三种不同亚型的单核细胞以及四种不同亚型的树突细胞，这些亚型在人类和小鼠之间高度匹配，即在物种之间是保守的。然而巨噬细胞的九个亚群在人类和小鼠之间差异很大，显示出种间异质性。因此利用单细胞测序技术可以获得不同动物模型的细胞图谱，并将之与病人图谱进行比较，找出与患者肿瘤微环境特征相似的动物模型，从而用于正在开发的特定药物临床前研究。

Pub Date : 2019-04-09

DOI: 10.1016/j.immuni.2019.03.009