ACD/Labs软件在礼来工艺部门的应用

2022-08-20 09:01:38, ACD/Labs 李丹译 Advanced Chemistry Development, Inc. (ACD/Labs)

ACD/Labs的谱学软件能够实现对所有主流谱学仪器数据的支持。礼来公司工艺研究部门的三位不同领域的科学家分别讲述了ACD/ Labs 软件在帮助他们进行跨部门合作时的价值。

引言

药物中杂质的鉴定和表征对于确保其在服用药物的患者中不会引起任何形式的药理学或毒理学不良反应至关重要。此外，还必须注意杂质对生产过程和配方的影响。

监管机构如美国FDA和国际组织ICH已经建立了在药物整个开发过程中和上市后鉴定药物制剂中外来化合物的严格指南。一般来说，对于≤2g/day的药物，杂质存在≥0.10%需要进行分离和结构表征。对于>2g/天剂量的药物，分离鉴定阈值为0.05%。

FDA和ICH指南进一步规定:“新原料药的规格应包括杂质清单。此外，申请人应总结实验室为检测新原料药中的杂质而进行的研究”和“注册申请应包括文件化的证据，证明分析方法经过验证并适合于杂质的检测和定量”。

为了满足指南要求，除稳定性和强制降解以及毒理学研究小组外，还需要三个药物开发化学职能部门的合作:

工艺化学-扩大最佳合成路线的开发，使产量最大化，具有成本效益，安全，环保意识，并从实验室规模到生产规模最大限度减少原料药杂质的存在。
分析方法开发-分析方法(或一系列分析方法)的开发和优化是为了我们评估材料质量和/或稳定性。
杂质分离，鉴定和结构表征-用于评估材料质量和/或稳定性的分析方法(或系列分析方法)的开发和优化。

在礼来公司，这三个团队分别和共同工作，以确保在药物开发过程中准确、快速地进行杂质的鉴定和表征。直接进行杂质鉴定和表征的科学家利用分析仪器、电子实验室笔记本和ACD/Labs的专门软件来应对日常挑战。

数据收集

收集鉴别和表征杂质所需的分析数据始于分析实验室。ACD/Labs软件可以导入来自分析实验室仪器的原始和处理数据——色谱、质谱、光学光谱和核磁共振(NMR)光谱。这给每个科学家以灵活的，以满足他的特定需求的工作流程使用软件。

工艺化学研究专家Scott Bradley使用仪器软件对数据进行预处理，然后使用ACD/Labs软件进行结构解析和表征。使用ACD/Labs软件处理谱图，添加目标化学结构，进行谱图归属解析和进行归属后记录保存。这是仪器供应商软件无法提供的独特功能，它使Scott和他的同事能够通过获取解释杂质所需的“live”数据构建建立一个知识库。

色谱研究专家John Stafford 使用ACD AutoChrom软件自动获取来自仪器运行的实验数据，进行全面的色谱分析方法开发。

核磁专家Chad Hadden他使用ACD/Labs核磁专家软件在对数据进行处理的时候并进行解释。根据Chad的说法，“它有助于我的结构阐明过程，它给我提供了(仪器)供应商软件所没有的功能。”

杂质鉴定和表征

ACD/Labs软件的核心是提高杂质鉴定和表征的有效性和效率。John、Scott和Chad都看到了礼来公司自部署该软件以来的显著改进。

John团队使用该ACD AutoChrom软件处理实验数据，并使用软件自动Paek Matching功能进行色谱峰定位。“在获得软件之前，我们尝试了一两年的人工操作，这是一项非常困难的任务。”借助软件的功能，他的团队在进行方法开发时能有能力同时研究更多的已知杂质。根据John的说法，“我们依靠AutoChrom软件来帮助我们从质谱检测器和DAD信号中提取所需的信息。”John和小组中的其他人在2011年撰写了一篇文章，描述一种结合硬件和软件的合理方法如何显著改善HPLC方法开发效率。

Scott表示他的团队中的科学家们现在进行结构阐明和表征的方式发生了变化。科学家已经对工作流程做了实质性的改变——从使用纸张打印、铅笔和尺子的手工流程变成了计算机化的流程，软件提高了整个团队的生产率。

Chad说:“我使用软件处理和分析数据，利用NMR Perdictor预测能力来辅助阐明结构。”Chad也很欣赏ACD/Labs令他自己选择自己喜欢的方式工作，“这并不需要改变我的工作流程。它也符合我的思考方式，并且NMR Workbook极大地促进了我的工作效率。

而Scott说，该软件不仅仅是简化操作，实际上还有助于阐明结构解析的过程。“核磁信号归属和记录一个峰值，多种显示方式和信号跟踪网格线，这让你比依赖纸、铅笔和尺子更容易找到相关性。所有信息不会丢失，所有的信号都被解释清楚了。你不会忘记你做过的事然后回去重做一遍。它帮助很大。”

合作和报告

John描述了他的方法开发小组是如何同结构表征小组协同工作的。“个别项目的科学家在进行实验时，当他们看到一种新的杂质时，他们将尝试使用质谱仪仪器来获得关于它的初始信息。他们将与其他化学家一起审查研究结果，看看他们是否能提出一个结构。如果他们想进一步确认，他们会把这个杂质合成或者分离出来。一旦拿到这个杂质，它将被送往表征组进行质谱和核磁共振分析，以表征结构。”

接着是Scott的团队来使用ACD/Labs软件来支持协作。“为了与其他部门的化学家合作，我们直接提出了通过ACD/Labs软件分析以及相关数据得出的结构，不需要任何过渡步骤。当每个人都对结构表达一致时，我们可以快速生成一份报告，并将其放在ELN中，分发给组织内的所有化学家。”然后每个化学家可以在他或她的ELN中附加报告，并将其与样品联系起来。“我们在这个过程中收到了非常积极的反馈。”

根据Scott的说法，这个过程节省了大量的时间和精力。“在软件出现之前，大多数人都有自己的方法解析和出具报告。一种流行的做法是在PowerPoint中绘制结构，把它放大到页面的大小，在每个指定的氢或碳旁边输入氢和碳的化学位移，然后手工画出显示相关关系的箭头——这是相当费力的。”

Chad发现跨部门使用ACD/Labs报告模板可以确保报告格式的一致性。“因为我们的团队被视为问题解决者，我们收到的初始信息在两个极端之间差异很大:有时我们收到的是整个合成路线，包括批号、成分和其他详细的相关信息。有时，有人来找我们说，这是我的杂质;你能告诉我是什么吗?”

“我们主要的协作工具(跨组织)是ELN。”John说。最初进行杂质调查的科学家将有他或她的实验，随着调查的深入，他或她将参考相关的信息。“最终，这些信息将汇集在一起，形成一份提交给监管机构的报告。它(报告)被放置在管理系统中，并链接到实验室笔记本参考资料，包括材料来自哪里，工作在哪里完成，以及其他相关信息。”

审计跟踪

Scott表示，虽然他的团队提供的报告通常不包括在向FDA提交的新药申请(NDA)中，但它们是审计追踪的关键部分。“例如，我们提供给分析化学家的报告通常会作为ELN的附件，但不会作为NDA的一部分直接提交。但是，如果FDA质疑NDA与结构相关的方面，可以提供报告。此外，该报告可以追溯到我们的笔记本，其中包括相关的数据和说明过程，该信息可以作为特定杂质确认的快速提供，从而避免批准过程中的延迟。”

增强工艺能力

最近，工艺研究化学家也部署了ACD/Labs软件，虽然马上见到立竿见影的效果还为时过早，但Chad相信让每个人“talking apples-to-apples”将是有价值的。按照Chad的说法，“如果每个人都在用同样的东西，我可以以任何方式和形式提供帮助。

企业实时数据的搜索、检索和重用

Scott认为ACD/Labs的能够将解析后的光谱和核磁共振数据存储在一个易于访问的数据库中的功能很棒。“当有人提交一个新的样本时，我们可以将其结构与软件中先前类似的样本进行比较。因为这个结构与 ‘live’数据相关联，你可以缩放，你可以悬停在一个原子上并看到化学位移变化——这比仅仅将它与静态pdf文档进行比较要有用得多。当我们对一个结构有更多了解，我们也可以对谱图重新归属，这是非常方便的。”

Chad计划用ACD的谱学平台建立一个杂质的集中数据库，所有部门的化学家都可以访问，包括工艺化学部门、分析部门、结构鉴定和表征部门。

结论

ACD/Labs软件是帮助礼来公司加速对原料药(API)和最终药品中杂质的准确识别和表征的系统的关键组成部分。对他的团队来说，进行信号归属和保存相关记录、自动报告以及将解析后的光谱和核磁共振数据存储在一个易于访问的“live”数据库中的能力是最大的价值。根据John的说法，“总的来说，增加的通量和自动化是真正帮助我们优化工作流程的两个关键能力。”Chad强调，这个软件让他做事情的速度快得多;如果他没有软件，这些东西会花更多的时间。他说“[ACD/Labs] NMR Workbook的报告，结构阐明，信号归属，同步光谱-所有这些能力为我节省了大量的时间。”

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