Nat Genet | 浙江大学郭国骥/韩晓平团队揭示小鼠发育及成熟细胞图谱及细胞命运决定的共性调控机制

景杰生物 | 报道

沃丁顿 (Waddington) 的表观遗传景观理论是一个常用来说明细胞分化的比喻：各种细胞类型起源于不稳定的干/祖细胞状态，最终落入稳定的细胞命运吸引子。单细胞组学的发展正在改变我们对沃丁顿景观的理解，然而细胞命运决定的分子机制仍然知之甚少。浙江大学医学院郭国骥/韩晓平教授团队，长期致力于单细胞测序与细胞命运决定的相关研究，于2018年和2020年分别在Cell 和Nature上发表了首个小鼠细胞图谱和人类细胞图谱。

2022年7月11日，郭国骥/韩晓平教授团队在国际权威期刊Nature Genetics (IF=41.3069)上发表了题为Systematic identification of cell-fate regulatory programs using a single-cell atlas of mouse development 的最新成果，研究从单细胞水平上构建了小鼠发育过程中谱系分化的细胞景观，结合蛋白质组学技术，描绘了小鼠谱系发育和成熟过程的细胞状态流形图，并揭示了控制细胞命运决定的基因调控网络。景杰生物为该研究提供了4D蛋白质组学技术支持。

研究团队首先分析了胚胎早期到成年成熟期多个组织器官的基因表达变化，组织覆盖神经、呼吸、消化、循环、泌尿、生殖等系统。研究显示谱系发育是一个转录混乱度逐渐下降的熵减过程。研究者建立了系统的转录因子调控网络，识别了超900个regulon (转录因子-靶基因的组合)，并且识别了15种不同的表达模式，其中包含了谱系特异性的表达模式和跨谱系共有的表达模式。研究者比较了不同细胞谱系的分化特征，发现了跨谱系命运决定的共性调控因子。

图1 小鼠组织中的细胞异质性

研究团队在小鼠图谱的基础上进一步整合已发表的无脊椎动物 (涡虫、线虫、海鞘和水螅) 和脊椎动物 (斑马鱼和人类) 发育图谱，探索发育的保守性特征。研究者建立了跨物种细胞“状态流形”图谱，其中谱系特异调控元件参与指导细胞类型的出现，而谱系共有调控元件稳定细胞的状态。在跨物种谱系共有调控元件的分析中，研究者发现转录因子Xbp1在所有七个物种的发育过程中都出现了跨谱系谱系共有上调的情况。Xbp1是一个在不同物种中决定细胞命运，同时在进化上保守的调控因子。

为了进一步解析Xbp1的调控机制，研究团队利用CRISPR/Cas9技术获得Xbp1+/-基因编辑小鼠，并利用4D蛋白质组学技术结合单细胞转录组测序技术，表征了Xbp1敲除后蛋白质水平上的变化。结果发现Xbp1的缺失，导致了干祖细胞类型的增殖和谱系分化细胞类型的减少；在转录和蛋白水平上，干性基因上调，熵值增加，而谱系特异性基因下调，这些都暗示了Xbp1在跨谱系的分化过程中起着共性调控的作用。

图2 单细胞转录组及蛋白组揭示胚胎中基因和蛋白的变化

综上所述，该研究首先从单细胞水平上构建了小鼠不同组织的细胞系分化阶段的动态细胞图谱，从而揭示了在各类细胞成熟过程中，谱系间共有的调控机制和谱系特异性的调控机制。同时，验证了谱系共有的调控是在无脊椎动物和脊椎动物发育过程中所通用的。特别地，该研究发现Xbp1是一个在不同物种中决定细胞命运，同时在进化上保守的调控因子。4D蛋白组学技术进一步揭示了Xbp1的转录调控对稳定广泛细胞类型的基因网络有着重要作用。该研究结果从遗传和分子角度系统地理解基因调控程序，并为进一步理解细胞命运决定提供了丰富的资源。

图3 跨物种状态多元景观示意图

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