项目文章 | 西南医院柴进教授团队阐明世界首例新型遗传性胆汁淤积肝病发病机制与治疗方案

近日，陆军军医大学西南医院柴进教授为通讯作者，在国际经典医学综合期刊 EMBO Molecular Medicine (IF: 12.137) 在线发表了题为“A homozygous R148W mutation in Semaphorin 7A causes progressive familial intrahepatic cholestasis”的研究论文，首次在临床发现并确诊了世界首例由 SEMA7A^R145W 纯合子突变所导致的家族遗传性肝内胆汁淤积性肝病（PFIC），并初步阐明了其发病机制和治疗方案。

西南医院潘琼副研究员、博士后罗刚、瞿家权、儿科陈盛主任为共同第一作者。欧易生物在本研究中承担全基因组重测序和分析工作。

肝内胆汁淤积，会导致肝脏损伤。胆汁淤积有多种成因，包括遗传性和获得性胆汁形成障碍。目前已报道多个家族遗传性肝内胆汁淤积（PIFC）基因。

Semaphorins 通过其膜受体介导细胞外信号，有助于组织形态发生和稳态维持。Semaphorin 7A (SEMA7A) 是唯一与糖磷脂酰肌醇有关的膜结合信号，它可以在多种组织中表达，参与多种生物学过程。有关 SEMA7A 在肝脏疾病中的作用尚未见报道。

图 1 | sema7a 中一个罕见的 p.R148W 纯合突变新病例的鉴定

本研究从临床发现一患儿（图 A 的 IV.4）呈现不明原因高胆汁酸血症伴有明显肝功能损害的表型，经筛查其影像、生化、自身抗体等各项指标后，排除了目前已知的肝病，初步考虑为未知的遗传性胆汁淤积肝病。

利用全基因组重测序（WGS）联合生物信息学技术对患者及其家系成员进行分析，结果显示已知的 PIFC 基因内均未检测到突变。在 NTCP/SLC10A1 基因内发现一个 p.S267F 纯合子突变。NTCP 是肝细胞基底外侧膜胆汁酸摄取转运体，其功能缺失突变 (p.R252H) 可导致无肝损伤的高胆血症。但 Slc10a1^S267F 纯合突变小鼠未表现出肝损伤和高胆血症症，表明患儿肝功能异常可能另有原因。

进一步对 WGS 数据进行分析，在 SEMA7A 基因中鉴定到一个纯合的错义突变 c.C442T（p.R148W）。蛋白质结构预测表明，R148W 会改变 SEMA7A 蛋白局部构象，进而可能影响其功能。

Sema7a^R145W 纯合突变小鼠表现出明显的肝脏损伤。对小鼠肝脏进行 LC-MS 代谢物检测，结果显示肝脏中出现明显胆汁酸排泄受阻的迹象。

转录组分析表明，小鼠肝脏中胆汁酸合成基因表达降低、胆汁酸外排转运基因表达升高。特别值得注意的是，Sema7a^R145W纯合突变小鼠肝脏 Bsep 和 Mrp2 蛋白水平下降明显，但其 mRNA 水平未有明显变化。转染 SEMA7A_R148W 后，原代培养的小鼠肝细胞中 Bsep 和 Mrp2 蛋白水平也出现了降低。

图 2 | Sema7 的 R145W 突变显著降低肝细胞小管膜胆汁酸 (BA) 外排转运体、Bsep 和 mrp2 的水平

给予患儿 UDCA (13 mg/kg/天) 和 GSH (40 mg/kg/天) 作为经验治疗。本研究数据显示，UDCA 和 GSH 治疗可显著改善这种新型 PFIC 患者的异常肝功能。

本研究鉴定了一个新的与 PFIC 相关的遗传位点，为胆汁淤积肝病的临床诊断提供了新证据，同时本研究也为该病的临床诊治提供了依据。

原文链接：https://doi.org/10.15252/emmm.202114563

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郑小辫儿 撰文

本文系欧易生物原创

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