2022-06-12 11:08:50, 恒光智影 上海恒光智影医疗科技有限公司
本文要点:本文开发了一种在近红外区域具有较强光收集能力的“A-D-A′−D-A”结构有机光剂(Y16-Pr)。用聚乙二醇(PEG)修饰得到的生物相容性纳米颗粒(Y16-Pr-PEG NPs)可以进行NIR-II荧光成像(FLI)和光声成像(PAI),并同时进行光热疗法(PTT)和光动力疗法(PDT)。在808 nm激光激发下,Y16-Pr-PEG
NPs有82.4%的光热转换效率(PCE)。辐照后的NPs可产生羟基自由基(•OH)和单线态氧(1O2)分别进行I型和II型PDT的。体内和体外实验表明,Y16-Pr-PEG NPs在激光照射下显著抑制肿瘤细胞生长并且无明显的毒副作用。虽然NIR-ⅡFLI在疾病诊断领域取得了重大进展,但了解肿瘤环境等信息需要多种成像模式进行检测。因此NIR-II
FLI和PAI的集成对生物医学应用更具优势。在本文中,作者开发了一种“A-D-A′−D-A”结构化有机光疗剂(Y16-Pr),用于NIR-II FLI-和PAI引导的光热和光动力协同治疗(Scheme 1)。
Y16-Pr是一种多环结构分子,可以形成刚性共轭分子平面,有利于强光吸收和分子内电荷转移。增加分子内推拉效应可显著降低单线态-三重态之间的能量间隙,提高光动力治疗疗效。疏水性Y16-Pr通过纳米沉淀与两亲性聚合物DSPE-PEG-NH2组装,得到水溶性纳米颗粒(Y16-Pr-PEG NPs,Figure 1a)。扫描电子显微镜(SEM)和动态光散射(DLS)结果显示了平均直径为126 nm的均匀球形貌(Figure 1b),这有利于它们在肿瘤区域的被动积累。Y16-Pr-PEG NPs具有高度的光稳定性和生物相容性(Figure 1c,d)。Y16-Pr-PEG NPs在600−900 nm的范围内显示出广泛的吸收,相应的FL光谱显示发射峰值为920 nm,并一直持续到1100 nm。
Y16-Pr-PEG NPs在NIR区域的强吸收可能导致高的非辐射跃迁速率,从而为它们提供出色的光热转换能力。正如预期的那样,作者观察到激光功率密度与NP水溶液的温度之间存在正相关关系。在1 W/cm2激光功率下,3.6 μM Y16-Pr-PEG NP水溶液的温度可以在短时间内(5 min)迅速升高至50°C(Figure 2a),10 min后,温度升高超过60°C,这足以有效地消融癌细胞。2.4 μM Y16-Pr-PEG NP溶液的温度在不到300s的时间内从25°C升高到50°C(Figure 2b)。作者根据冷却曲线和冷却的时温关系(Figure 2c),计算出时间常数(τ)为464 s,光热转换效率η为82.4%,明显高于先前报道的PTT试剂。与ICG(Figure 2e,f)相比,Y16-PrPEG NPs在五个连续加热和冷却循环后仍能保持光稳定性(Figure 2d),可以反复使用而不影响其治疗效果。
使用SOSG作为1O2捕获剂检测其ROS产生能力。如Figure 3a所示,在808 nm激光照射,氧化的SOSG荧光强度在与Y16-Pr-PEG NPs溶液混合后随时间增加,表明Y16-Pr-PEG NPs可有效生成1O2。Figure 3b中羟基化产物2-羟基-亚苯二酸的荧光强度随时间的增加证明了Y16-Pr-PEG NPs也能够产生•OH。绿色和红色荧光只能从NPs +激光照射组中观察到,合并的图像表明Y16-Pr-PEG NPs可以在细胞内同时产生•OH和1O2(Figure 3c),因此可以进行I型和II型PDT。
Figure 4a表明Y16-Pr-PEG NPs具有良好的生物相容性。然而如Figure 4b所示,随着Y16-Pr-PEG NPs的浓度从0.61 μM增加到2.4 μM,细胞存活率从93%下降到18%。为了进一步观察Y16-Pr-PEG NPs的细胞毒性,与Calcine AM和PI共染色(Figure 4c(i))。用NPs或单独激光处理的细胞表现出强烈的绿色荧光,这意味着使用的激光功率密度是安全的,并且Y16-Pr-PEG NPs在实验浓度下具有高度的生物相容性。相比之下,几乎所有NPs+激光组的细胞都表现出红色荧光,显示出Y16-Pr-PEG NPs在NIR-II激光辅助下具有优异的协同治疗效果。用PBS,PBS +激光或NPs处理后,4T1细胞的细胞骨架仍然显示出均匀且分布良好的形态,而NPs +Laser组具有细胞骨架丝解聚导致的明显的丝状细胞结构片段(Figure 4c(ii))。从Figure 4c(iii)中可以清楚地看出,所有对照组对细胞增殖没有明显影响,而NPs+激光可通过DNA合成抑制对细胞增殖有明显影响。
注射Y16-Pr-PEG NPs的4T1肿瘤小鼠发出强烈的NIR-II荧光信号(Figure 5a),小鼠左侧的PA信号也很明显(Figure5b中的红色圆圈)。体外PA信号(Figure 5c)说明了Y16-Pr-PEG NPs与PA强度之间的浓度依赖关系。在确认了双模成像能力后,作者进行了体内癌症治疗效果研究。如Figure 5d、e所示,NPs+激光组显示出优异的肿瘤消除效果,PDT和PTT联合治疗后肿瘤完全消失。此外,在14天的治疗期间,小鼠的体重在所有组中均未显示出任何显着的下降(Figure 5f),这表明该治疗方式对小鼠是安全的。
为了进一步验证Y16-Pr-PEG NPs的抗肿瘤功效,作者通过苏木精和曙红(H&E)以及Ki67染色研究了肿瘤。只有NPs+激光组在肿瘤中诱导了更多的坏死区域以及明显的肿瘤生长抑制,而其他组显示出可以忽略不计的损伤(Figure 6a)。在尾静脉注射24 h后,Y16-Pr-PEG NPs主要积累在肝脏和脾脏中(Figure 6b,c)。三组主要器官均未发现明显的组织学变化(Figure 6d)。
综上所述,作者合成了A-DA′D-A结构的小分子纳米Y16-Pr-PEG NPs,并将其应用于肿瘤治疗诊断学。Y16-Pr-PEG NPs表现出优异的PTT效应,PCE高达82.4%。此外,Y16-Pr-PEG NPs显示出相对较高的1O2量子产率(8.3%),促进了PTT。Y16-Pr-PEG NPs还具有罕见的I型PDT能力。由于PTT性能,Y16-Pr-PEG NPs可以应用于PAI,NIR-II FLI/PAI的协同治疗,以提供更准确的肿瘤信息。最后,Y16-Pr-PEG NPs显示出增强的体内抗肿瘤效率,表明Y16-Pr-PEG NPs是FLI / PAI双模成像引导的协同抗肿瘤治疗的有希望的候选者。
参考文献
ACS Applied Materials & Interfaces 2022 14 (16), 18043-18052. DOI: 10.1021/acsami.1c22444
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