客户案例 | SGLT2抑制剂通过肾纤维化小管中衣康酸抑制NLRP3炎症体

大量研究已证实，无论是否患有糖尿病，钠-葡萄糖共转运体2（SGLT2）抑制剂对肾脏存在一定益处，然而其机制尚不明确。本研究通过转录组学与代谢组学分析发现，达格列氟嗪可逆转慢性纤维化肾脏的能量代谢和炎症。达格列氟嗪通过促进三羧酸循环代谢物衣康酸盐来抑制NLRP3炎症小体的激活，表明抑制SGLT2可能是一种通过代谢和炎症机制改善慢性肾病进展。

（1）生化指标及病理结果显示，达格列氟嗪可减轻I/R诱导的肾损伤；转录组学结果显示，达格列氟嗪可抑制肾脏代谢和炎症变化。

（2）肾皮质代谢组学分析显示，I/R组TCA循环代谢物有积累，达格列氟嗪可逆转该积累，证实达格列氟嗪可抑制纤维化肾脏中发生能量代谢改变；进一步分析表明，达格列氟嗪通过缓解mTOR/HIF-1α/糖酵解的激活和恢复适当的脂肪酸氧化，调控肾小管细胞中TCA循环。

（3）转录组学分析显示，I/R组NLRP3炎症体过程相关基因上调，而达格列氟嗪治疗后下调，结合代谢组学数据表明，达格列氟嗪通过促进代谢物衣康酸盐的产生来抑制NLRP3炎症小体的激活。

（4）利用4-octyl itaconate（4-OI）处理I/R小鼠，证实代谢物衣康酸在预防NLRP3炎症小体激活和肾纤维化发展中的重要作用。

TCA循环代谢物绝对浓度变化

SGLT2 inhibitor counteracts NLRP3 inflammasome via tubular metabolite itaconate in fibrosis kidney. FASEB Journal. 2021.

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