血液蛋白标志物还能发高分？25分的J Hepatology实验竟一点不复杂！

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是世界范围内最常见的肝病病因之一。诊断NAFLD和识别纤维化目前需要进行肝组织活检，这是一种侵入性的诊断方法。

美国的多个研究机构合作在Journal of Hepatology（中科院JCR一区，IF:25.083）发表了题为“ADAMTSL2 protein and a soluble biomarker signature identify at-risk non-alcoholic steatohepatitis and fibrosis in adults with NAFLD”的论文，研究者通过检测血液蛋白质组学，发现了新的蛋白质ADAMTSL2和由8个蛋白质构成的panel可以有效识别非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的纤维化。这种通过检测血液蛋白质来判断肝脏纤维化的方法可以作为一种有价值的、非侵入性的诊断工具。

发现队列A和B分别鉴定到234和304个蛋白在非酒精性脂肪肝病比正常肝组织中差异表达。24个蛋白质在危险非酒精性脂肪肝炎患者中显著差异表达，包括蛋白ADAMTSL2。通过逐步比较危险非酒精性肝炎（NASH F≥2）与NAFL、NASH F0-1或NLH比较，共找到16个差异表达的候选蛋白。这16个蛋白进入到队列C和D进行进一步验证，其中8个蛋白（ACY1、ADAMTSL2、ADH4、ALDOC、ASL、ENPP7、FBP1和FTCD）能很好地被验证，并被定义为非酒精性脂肪肝病（NAFLD）纤维化蛋白panel（NFPP）。

在上述8个蛋白中，ADAMTSL2是最强的能进行纤维化程度分类的蛋白。ADAMTSL2能准确分类NASH F2-3或危险NASH（NASH F≥2），在C队列中的AUROC分别为0.80或0.83，在D队列的AUROC分别为0.83或0.86。对于危险NASH患者，在C队列和D队列的敏感性分别为70%和68%，特异性分别为79%和86%，PPV分别为79%和82%，NPV分别为69%和74%。

下表为ADAMTSL2用于显著纤维化和危险NASH分类的全部性能特征。

NFPP（8个蛋白组成的非酒精性脂肪肝病纤维化蛋白panel）可以区分NASH F2-3或危险NASH（NASH F≥2），在C队列的AUROC分别为0.89或0.90，在D队列的AUROC分别为0.83或0.87。对于危险NASH患者，在C队列和D队列的敏感性分别为82%和73%，特异性分别为86%和84%，PPV分别为87%和81%，NPV分别为80%和77%。在模型中纳入年龄、性别、是否有糖尿病及BMI这4个临床特征，发现这4个临床特征对NFPP分类性能的影响较小。

肝组织活检的组织学分析是非酒精性脂肪肝炎（NASH）诊断的金标准，但活检取材具有侵入性和取样变异性，且可能引起并发症，因此，活检并未成为危险NASH诊断的手段。而包括（非酒精性脂肪肝病）NAFLD纤维化评分(NFS)和纤维化-4(FIB-4)评分在内的预测评分已经被发展为NAFLD的纤维化分期的指标，但评分效果因人群而异，经常报道不确定的结果，且无法提供对纤维化发病机制的见解。

研究者比较了本研究新发现的血液ADAMTSL2和NFPP（8个蛋白构成的panel）与NFS及FIB-4在疾病分类（诊断）的效果。在队列D中，NFS显示危险NASH分类的AUROC为0.70。添加ADAMTSL2或NFPP提高了NFS的分类性能，将AUROC分别提高到0.86或0.89，敏感性提高到70%和80%，特异性提高到80%和85%。同样在D队列中，FIB-4评分在识别危险NASH方面的AUROC为0.74。ADAMTSL2或NFPP的加入提高了模型诊断性能，将AUROC均提高到0.86，敏感性提高到72%和75%，特异性提高到85%和90%。总体上，ADAMTSL2和8个蛋白构成的循环蛋白生物标志物panel增加了NFS和FIB-4评分的分类效果。

ADAMTSL2蛋白和8蛋白可溶性生物标志物组与NASH风险和纤维化高度相关，ADAMTSL2和8个蛋白构成的循环蛋白生物标志物panel的疾病分类效果均优于NAFLD纤维化评分(NFS)和纤维化-4(FIB-4)评分。该发现具有潜在的临床应用价值，将有助于更好的疾病风险分层和疾病管理等。