N-杂环卡宾（NHCs）配合物在C-H键活化中的应用
2022-01-06 17:20:18, 乐研 上海皓鸿生物医药科技有限公司
早在1968年，Öfele[1]和Wanzlick[2]课题组就先后得到了N-杂环卡宾的金属络合物，但当时这一成果并没有得到足够的重视，直到1991年，Arduengo[3]通过含大位阻取代基的咪唑鎓盐首次合成并分离出在室温下就能稳定存在的游离N-杂环卡宾，即以二（1-金刚烷基）咪唑盐和氢化钠为反应底物，四氢呋喃为反应溶剂，加入催化量的DMSO，得到热稳定的产物并通过X-单晶衍射分析验证了它的结构，自此，N-杂环卡宾作为过渡金属配合物的新型配体得到迅速发展。
在有机金属化学中，N-杂环卡宾是最重要的有机配体之一，它们强的σ给电子作用可以增加中心金属的电子云密度，同时中心金属对与其相连的碳原子有一定的反馈π键作用，这使得它们与元素周期表内几乎所有的过渡金属都能形成稳定的配合物[4]。与传统的膦配体相比，N-杂环卡宾的金属络合物具有更好的热稳定性，对空气和水均不敏感，其强的给电子能力使金属能够在更温和的条件下发生氧化加成反应，并且能够稳定金属在反应过程中形成的高价氧化态[5-7]。除此之外，相比于膦配体，N-杂环卡宾N上的取代基更容易修饰和改造，这意味着N-杂环卡宾作为配体，其立体效应和电子效应具有更大的可调控空间，这也是其种类丰富的原因之一[8]。
近年来，N-杂环卡宾过渡金属催化剂已经成为各种交叉偶联反应研究的热点，而C-H键活化作为交叉偶联反应的一种手段在过去20年备受化学家们的关注并有了巨大的发展，但C-H键总体相对惰性并且在交叉偶联反应过程中自身偶联产物较多，这使得对C-H官能团化的研究依然困难重重，目前，通过选择性地C-H活化来合成目标分子成为了现代合成化学和过渡金属催化最重要的目标之一[9-10]，就在最近，美国加州大学伯克利分校的John Hartwig教授课题组[11]实现了不含导向基团的一级C-H键的选择性硼化反应，进一步推动了C-H键活化的发展。
通过N-杂环卡宾-金属配合物催化的交叉偶联反应由Herrmann, W. A.等人[12]在1995年首次报道，而直到2002年[13]，第一例由N-杂环卡宾过渡金属催化剂催化C-H键活化的反应才得以实现。N-杂环卡宾主要有四种常见类型：噻唑类，咪唑烷类，咪唑类和三氮唑类，金属-N-杂环卡宾催化剂以咪唑烷类和咪唑类最为常见。
到目前为止，N-杂环卡宾已经与多种金属（钯、铂、铑、铱、钌、镍、铜、铁、钴、银、金等）所形成的配合物在C-H键活化方面有研究报道，以下列举了近年来这些配合物在C-H键活化官能团化方面的应用例子[14]：
Pd一直是NHC参与的C-H键活化反应中最常用的金属。2005年，Cetinkaya等人报道了第一例由Pd-NHCs催化的醛基导向的C(sp2)-H键活化反应：
Tetrahedron Lett. 2005, 46, 2273-2277.
2010年，Sefkow等人报道了由[(SIPr)Pd(cin)Cl]和[(IPr)PdCl2]2催化的分子内的非导向C(sp2)-H/C(sp2)-X活化反应：
Synth. Commun. 2010, 41, 41-51.
2011年，Liu等人报道了Pd(OAc)2/IPr体系催化的酚羟基导向C(sp2)-H活化继而发生C-O成环反应：
J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 9250-9253.
2014年，Akkoc等人报道了双-Pd-NHC配合物催化呋喃、噻吩和噻唑上C5位的导向C(sp2)-H键活化反应：
Inorg. Chim. Acta 2014, 413, 221-230.
除了交叉偶联反应外，还可以通过Pd-NHCs体系催化C-H键活化并进行相应位点的官能团化反应，如2015年，Choudhury课题组报道了通过Pd-NHCs催化芳环上C(sp2)-H的乙酰基化和溴化反应：
Organometallics 2015, 34, 2731-2736.
不仅芳环上的C(sp2)-H键可以被活化参与反应，Pd-NHC配合物也能活化醛基上的C(sp2)-H键进行交叉偶联反应。在2012年，Martin等人通过[Pd(2-Me-allyl)Cl]2/IAd共催化芳基氯上取代基中的C(sp2)-H键活化实现了分子间的芳基化反应：
Org. Lett. 2012, 14, 5234-5237.
虽然化学家们对C-H键活化的研究已经取得到非凡的成果，但一直以来，对于较为惰性的C(sp3)-H键的活化仍然存在巨大的挑战，通过Pd-NHC配合物催化C(sp3)-H键转化在2002年首次由Strassner等人报道，他们以CF3CO2H/(CF3CO)2O为溶剂，发现K2S2O8的存在能够促进Pd-NHC配合物对CH4中C(sp3)-H键的活化，并在2013年给出了可能的反应机理：
Angew. Chem., Int. Ed. 2002, 41, 1745-1747.
Organometallics 2013, 32, 3469-3480.
一级和二级C(sp3)-H键均能够通过Pd-NHC配合物进行催化活化，2013年，Kündig等人利用Pd-手性NHC配合物实现了不对称的分子内二级C(sp3)-H键活化成环反应，以良好的收率，优秀的ee值得到目标化合物，并且底物普适性较广：
Chem. Sci. 2013, 4, 1995-2005.
同年，Yu课题组以[Pd(allyl)-Cl]2为钯源，大位阻的IAd为配体，以Cs2CO3为碱，通过活化一级C(sp3)-H键实现了分子间的酰胺β位炔基化反应，反应能适用于α位各种烷基、杂环等取代的酰胺化合物：
J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 3387-3390.
虽然早在1973年就有人首次报道了Pt-NHC配合物，但一直以来，利用Pt-NHC配合物实现C-H官能团化的例子很少，比较典型的一例是在2015年，由Chatani等人报道的使用[Pt(NHC)-(dvtms)]络合物催化芳环上C(sp2)-H键的硼酯化反应：
J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1973, 514-522.
J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 12211-12214.
Rh-NHCs是最早的被成功应用到催化反应中的金属-NHCs配合物之一，它可以通过活化芳环上的C(sp2)-H键与芳基溴、烯烃、联烯或硼酯等发生反应，如2011年，Chang课题组报道了利用Rh-NHC配合物选择性地活化喹啉类化合物上特定位置的C(sp2)-H键，从而实现该位置的芳基化反应：
J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 3780-3783.
随后在2012年，该小组又采用相同的NHC配体实现了联吡啶类化合物与简单端烃的分子间偶联反应，反应产率最高可达97%：
J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 17778-17788.
同年，Sato等人报道了Rh-NHC配合物催化的醛上C(sp2)-H键活化与联烯进行分子内加成，随后与乙炔发生分子间成环反应，用这个方法可以以优秀的收率一步合成多种八元环化合物：
Angew. Chem., Int. Ed. 2012, 51, 11548-11551.
2014年，Crudden等人利用Rh-NHC配体成功地实现了芳环上的硼酯化反应：
Chem. Commun. 2014, 50, 9883-9886.
Rh-NHC配合物除了活化C(sp2)-H键外，也能活化C(sp3)-H键进行反应，如2014年，Dong等人报道了[Rh(coe)2Cl]2与IMes共催化一系列环酮类羰基α位的烷基化反应：
Science 2014, 345, 68-72.
2016年，Glorius等人通过[RhCl(PPh3)3]和手性非对称NHC催化实现了多种三芳基甲烷的高收率高立体选择性合成：
ACS Catal. 2016, 6, 7652-7656.
相比Pd-NHC和Rh-NHC配合物，Ir-NHC配合物在催化上的应用发展要缓慢得多，到目前为止，Ir-NHC配合物在C-H官能团化上最主要的应用是C(sp2)-H的硼酯化和硅基化反应，以及唯一一例C(sp3)-H官能团化反应。在2016年，Chatani等人以[Ir(OMe)(cod)]2为Ir源，ICy为NHC配体，实现了多种芳环杂原子α位的硼酯化反应：
Beilstein J. Org. Chem. 2016, 12, 654-661.
随后在2017年，Oro等人利用Ir-NHC配合物实现了简单芳环上的硅基化反应：
Chem. Sci. 2017, 8, 4811-4822.
关于唯一一例Ir-NHC配合物催化C(sp3)-H官能团化反应是在2004年，Sames等人通过[Ir-(cod)2Cl]2和IPr催化实现了吡咯啉N的α位的分子内烷基化反应：
J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 6556-6557.
Ru-NHCs化合物以其在烯烃复分解反应中非凡的活性而出名，他们在催化C-H官能团化反应中也十分高效，如2010年，Peris等人报道了以[Ru(IBu)(pcym)Cl2]为催化剂的2-芳基吡啶类化合物与芳基溴或芳基氯之间的交叉偶联反应：
Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 1155-1162.
2013年，Zhao等人报道了Ru-NHC催化酮亚胺与炔的分子间[3+2]环化反应，反应条件温和，在室温下就能以极高的收率得到目标化合物：
Angew. Chem., Int. Ed. 2013, 52, 6681-6684.
之后在2016年，Ong课题组利用Ru-NHC体系实现了选择性的异喹啉C1位置的苄基化和烷基化反应：
Adv. Synth. Catal. 2016, 358, 2751-2758.
同年，Glorius等人通过原位生成双-NHC-Ru配合物催化C(sp3)-H活化实现了酮羰基α位的苄基化和烷基化反应：
ACS Catal. 2016, 6, 4184-4188.
由于Ni价格低廉易得，使得通过Ni催化反应具有很大的吸引力，Ni-NHC配合物也被广泛地用于有机合成中，最近10年，通过Ni-NHC配合物活化C-H键进行反应也取得了很大的进展。Ni-NHC配合物能够通过活化C-H键与各种端烯、炔、卤代烷烃或卤代芳烃发生加成或偶联反应，如2010年，Nakao等人利用Ni-NHC/路易斯酸共催化实现了选择性的吡啶C4位的烷基化反应：
J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 13666-13668.
采用相同的底物，同年，Ong等人通过Ni-NHC/AlMe3共催化实现了实现了选择性的吡啶C4位的烯基化反应：
J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 11887-11889.
2015年，Chatani等人通过Ni-NHC配合物催化胺导向的C(sp2)-H键活化与环戊基溴发生分子间偶联反应：
Bull. Chem. Soc. Jpn. 2015, 88, 438-446.
之后在2018年，Ritleng等人采用阳离子Ni-NHC配合物催化实现了苯并噻唑类C(sp2)-H键直接芳基化反应：
Dalton Trans 2018, 47, 1535-1547.
目前，Cu-NHCs已经成为以CO2为碳源的C(sp2)-H与C(sp)-H羧基化反应的高效催化剂，如2010年，Hou课题组以[(IPr)CuCl]为催化剂，在1atm CO2下实现了苯并噁唑C(sp2)-H的羧基化反应：
Angew. Chem., Int. Ed. 2010, 49, 8670-8673.
除此之外，以Cu-NHCs为催化剂的C-H键活化反应还包括：C(sp2)-H芳基化反应、C(sp2)-H烷基化反应、C(sp2)-H胺基化反应以及对映选择性地C(sp)-H烯丙基化反应。2014年，Cazin等人报道了Cu-NHC/Pd-NHC共催化多种酸性芳环上C(sp2)-H芳基化反应：
Chem. Commun. 2014, 50, 8927-8929.
2016年，Sawamuara等人利用Cu-NHC配合物实现了唑类化合物与烯丙基磷酸酯类化合物的对映选择性C(sp2)-H烯丙基化反应，最终以中等的收率，优秀的ee值得到目标化合物：
Angew. Chem., Int. Ed. 2016, 55, 4777-4780.
同年，Chang等人以酸性的芳环和杂芳环为底物，在Cu-NHC配合物催化下与BocNaCl反应，实现了多种芳环上C(sp2)-H的胺基化反应：
J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 12605-12614.
在此前，Sawamuara等人还通过Cu-NHC配合物实现了端炔类化合物与烯丙基磷酸酯类化合物的对映选择性C(sp)-H烯丙基化反应，这也是为数不多的利用Cu-NHC配合物活化C-H键进行反应的例子：
RSC Adv. 2014, 4, 32457-32466.
利用过渡金属-NHC配合物来促进C-H官能化反应已经取得了巨大的进展，NHC配体独特的电子和空间特性，特别是他们拥有相比于膦配体更强的σ给电子能力、更大的取代基修饰空间以及对中心金属高氧化态更好的稳定作用，使得研究者们能够开发出更多更优秀的C-H官能化方法。此外，无论是贵金属还是3d金属，使用NHC作为配体的进展都非常显著，突出了NHCs更好的适用性。
过渡金属-NHCs的应用大大拓展了C-H活化的方法，并有潜力通过设计更高效的NHC催化体系来解决这一领域所尚未解决的挑战。
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参考文献：
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