ACS Spring 2026 重磅解读：6 款明星小分子新药，从分子胶、AI设计到关键分子砌块

研发公司：百时美施贵宝（BMS）

靶点：IKZF1-4（Ikaros 家族锌指蛋白 1-4）

作用机制：CRBN 介导分子胶降解

适应症：晚期实体瘤

临床阶段：I/II期

IKZF 家族是调控抗肿瘤免疫、淋巴细胞分化的核心转录因子，其中 IKZF1/3已被来那度胺等药物临床验证，但IKZF1-4广谱降解长期难以实现。传统的免疫调节类药物仅靶向 IKZF1/3，对 IKZF2/4活性微弱，限制其在实体瘤中的应用。

BMS-986482采用新型 CRBN 结合骨架，突破 CRBN 结合口袋限制，实现IKZF1-4 全家族高效选择性降解，同时调控免疫激活与肿瘤细胞周期阻滞。临床前单药即可显著抑制小鼠肿瘤生长，兼具直接抗肿瘤与免疫激活双重效应，解决传统 IKZF 降解剂靶点覆盖不足的痛点。作为全球首款泛IKZF1-4分子胶降解剂，该药为免疫耐药实体瘤提供全新策略。

乐研可提供BMS-986482的关键分子砌块：

研发公司：Olema Oncology /Aurigene

靶点：KAT6（组蛋白赖氨酸乙酰转移酶 6）

适应症：HR+/HER2-乳腺癌（内分泌耐药型）

临床阶段：I期

内分泌耐药是 HR + 乳腺癌治疗最大挑战，KAT6 作为组蛋白乙酰转移酶，通过表观遗传调控驱动 ER 信号通路持续激活，是耐药肿瘤的关键表观遗传依赖靶点。ER 阳性肿瘤对 KAT6 抑制高度敏感，抑制后可阻断癌细胞增殖与干性维持。

OP-3136 是全球首批进入临床的 KAT6 选择性抑制剂，体外可显著抑制乳腺癌细胞增殖，在 KAT6 过表达 ER + 模型中强效抑瘤；体内与ER降解剂（palazestrant）、CDK4/6抑制剂（ribociclib）联用展现协同抗肿瘤效应，为多重耐药患者提供新方案。

乐研可提供OP-3136的关键分子砌块：

研发公司：锐格医药（Regor Therapeutics）/基因泰克（Genentech）

靶点：CDK2/4

适应症：HR+/HER2-晚期乳腺癌、实体瘤

临床阶段：I/II期

CDK4/6 抑制剂已成为 HR + 乳腺癌标准治疗，但CDK6 相关血液毒性、CDK2 介导耐药是临床核心瓶颈。肿瘤细胞常通过上调 CDK2 绕过 CDK4/6 抑制，导致治疗失败；同时抑制 CDK6 易引发中性粒细胞减少等副作用。

GDC-4198是亚纳摩尔级高选择性 CDK2/4 抑制剂，分子设计实现不抑制CDK6/9，在强效阻断肿瘤周期的同时降低骨髓毒性；同时靶向 CDK2 直击耐药机制，实现对 CDK4 更深度覆盖，解决现有药物靶点缺陷。临床前在 HR + 乳腺癌异种移植模型中显著抑制肿瘤生长，与雌激素受体降解剂 giredestrant 联用展现协同效应。

乐研可提供GDC-4198的关键分子砌块：

研发公司：FoRx Therapeutics

靶点：PARG（聚 ADP-核糖糖苷水解酶）

作用机制：阻断 DNA 损伤修复、利用基因组不稳定

适应症：晚期实体瘤

临床阶段：I期

PARG 与 PARP 共同调控 DNA 损伤修复应答：PARP负责在损伤位点启动修复信号（PARylation），PARG 则逆转该过程，帮助细胞应对复制应激。PARG 抑制剂可阻断 DNA 修复、加剧基因组损伤，对存在 DNA 修复缺陷的肿瘤具有合成致死效应，与 PARP 抑制剂形成互补策略，可克服 PARP 耐药。

FORX-428 经系统药物化学优化，显著提升脂溶性与细胞活性，X射线晶体学已证实其与PARG催化域强效可逆结合，实现高亲和力。临床前在多种实体瘤异种移植模型中展现优异抑瘤效果，具备单药与联合治疗潜力。

乐研可提供FORX-428的关键分子砌块

研发公司：BIOHAVEN

靶点：TRPM3（瞬时受体电位 M3 离子通道）

适应症：偏头痛、急慢性疼痛

临床阶段：Ⅱ期

TRPM3 是痛觉信号传导领域尚未充分挖掘的潜力靶点，在躯体感觉神经元中高表达，可被孕烯醇酮硫酸盐激活，介导钙离子内流与痛觉信号传递，在神经性疼痛、偏头痛等病理过程中发挥关键作用。相较于研究成熟的 TRPM8、TRPA1，TRPM3 拮抗剂具备更低中枢副作用、更高外周选择性优势，是疼痛赛道的差异化方向。

BHV-2100 由鲁汶大学药物设计与发现中心发现，是全球首个进入临床的选择性 TRPM3 拮抗剂，分子设计实现对TRPM家族其他成员超过1000倍的选择性，通过阻断 TRPM3 通道开放、抑制钙内流，剂量依赖性阻断痛觉传导。

乐研可提供BHV-2100的关键分子砌块：

研发公司：Iambic Therapeutics

靶点：HER2

核心优势：CNS穿透、超高选择性、抗颅内肿瘤

临床阶段：I期

HER2 突变 / 扩增常见于乳腺癌、肺癌、胃癌等，中枢转移是治疗难点，现有 HER2 抑制剂多存在血脑屏障穿透差、EGFR 选择性低等缺陷。IAM1363 采用AI 药物发现平台 + 高通量合成筛选开发，以非活性构象共价结合HER2 激酶域，实现对EGFR超过5000 倍的选择性，同时具备优异 CNS穿透性。

临床前在颅内移植瘤模型中证实疗效，Ⅰ/Ⅰb 期中期数据亮眼：系统性疾病患者客观缓解率 28%，颅内肿瘤患者 33%，安全性与药代特征优异，是全球为数不多可靶向 HER2 阳性脑转移的口服小分子。

乐研可提供IAM1363的关键分子砌块：

本次 ACS 2026 春季会议上首次公开的 6 款小分子新药，代表了当前全球药物化学创新的前沿方向。它们依托差异化靶点、精准作用机制与精心优化的分子骨架，在多个临床未满足需求领域展现出突出的成药潜力与应用价值。随着这些候选药物逐步推进临床研究，我们期待它们能为更多患者带来全新治疗选择，持续为全球健康事业贡献重要力量。