2021-12-08 18:47:31, Dr.WL 上海吉凯基因医学科技股份有限公司
胶质母细胞瘤(GBM)是最常见的恶性原发性脑肿瘤类型,星形细胞瘤和GBM共占所有胶质瘤的约75%。GBM的预后是不理想的,新诊断的GBM患者的中位总生存期(OS)只有12-18个月。
特莫唑胺和抗血管生成药物是GBM的一线治疗药物,由于阿帕替尼具有有效的抗血管特性,它被作为大多数实体瘤的二线治疗药物;阿帕替尼也被临床试验和体外实验证明对胶质瘤有抗肿瘤作用,也被用于复发性胶质瘤患者或正在接受晚期胶质瘤治疗的患者,治疗效果很好;然而阿帕替尼对胶质瘤细胞的潜在抗肿瘤作用机制尚不明确,因此探索其中的作用机制具有重要的意义。
2021年10月11日,苏州大学附属第一医院神经外科黄煜伦老师团队在Cell Death and Disease (IF=8.469)杂志上发表了题为“Apatinib inhibits glioma cell malignancy in patient-derived orthotopic xenograft mouse model by targeting thrombospondin 1/myosin heavy chain 9 axis ”的文章。
研究团队通过建立了一个来自患者的正位异种移植(PDOX)胶质瘤小鼠模型,并使用来自患者的两个人类GBM细胞系(N14042和N14069),以及一个市售的细胞系(U87),以确定阿帕替尼的潜在靶基因;通过RNA测序(RNA-seq)、蛋白质组学、免疫组化(IHC)和分子生物学来确定目标基因的作用机制;旨在阐明阿帕替尼对胶质瘤细胞的潜在抗肿瘤作用机制。
研究思路及方法
利用患者来源的正位异位移植(PDOX)胶质瘤小鼠模型和胶质母细胞瘤(GBM)细胞系确定了阿帕替尼在胶质瘤中的抗肿瘤机制。PDOX小鼠模型是利用两名胶质瘤患者的肿瘤组织通过单细胞注射建立的。16只小鼠成功建模,并随机分为两组(n = 8/组):阿帕替尼和正常对照。进行生存分析和体内成像,以确定阿帕替尼对胶质瘤在体内增殖的影响。利用RNA测序结合定量质谱法、癌症基因组图谱和中国胶质瘤基因组图谱数据库的数据挖掘,以及临床高级别胶质瘤病理样本的免疫组化分析,筛选出GBM细胞中可能受阿帕替尼治疗影响的候选基因。定量反转录聚合酶链反应(qPCR)、Western印迹和免疫共沉淀(co-IP)被用来评估基因表达和阿帕替尼介导的对胶质瘤细胞恶变的影响。阿帕替尼抑制了胶质瘤细胞在体内和体外的增殖和恶变。
研究结果及结论
血栓软骨素1(THBS1)被确定为阿帕替尼的一个潜在靶点,导致胶质瘤细胞增殖受到抑制。qPCR和Western blotting证实了阿帕替尼介导的THBS1在胶质瘤细胞中的下调情况。Co-IP和质谱分析显示,THBS1在胶质瘤细胞中能与肌球蛋白重链9(MYH9)相互作用。THBS1的过表达和MYH9的敲除同时抑制了胶质瘤细胞的侵袭和迁移。这些数据表明,阿帕替尼可能通过MYH9靶向胶质瘤细胞中的THBS1,从而抑制胶质瘤细胞的恶变,并可能为胶质瘤治疗提供新的靶点。
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