FRONT CELL DEV BIOL｜沈阳农业大学陈启军课题组首次报道乳酸化修饰在布氏锥虫中的代谢调控作用

2021-12-04 02:55:44, 景杰生物杭州景杰生物科技股份有限公司

景杰生物 | 报道

锥虫（Trypanosome）是一种具有广泛宿主寄生性的人兽共患寄生原虫，可导致家畜日益消瘦甚至死亡，造成严重的经济损失，是世界卫生组织致力于重点控制和消灭的人兽共患病之一。翻译后修饰如蛋白琥珀酰化、磷酸化、糖基化等，被报道在宿主感染过程中发挥关键作用。2020年4月，沈阳农业大学陈启军教授团队报道了全球首张非洲锥虫蛋白质翻译后修饰图谱，系统全面地揭示了蛋白质翻译后修饰驱动锥虫发育差异的分子机制[1]。

乳酸化（Lactylation）是2019年芝加哥大学赵英明教授在Nature杂志报道发现的全新蛋白质翻译后修饰类型[2]。后续研究发现乳酸化修饰是乳酸发挥功能的重要方式，参与糖酵解相关细胞功能[3]、巨噬细胞极化[4]、肿瘤增殖调控[5]、神经细胞调控[6]、植物代谢合成[7]等重要生命活动。但早期分支生物中蛋白质乳酸化的分布和生物学功能还不清楚。

近日，陈启军教授团队在Frontiers in Cell and Developmental Biology上发表题为Protein Lactylation Critically Regulates Energy Metabolism in the Protozoan Parasite Trypanosoma brucei 的论文。文章首次报道了乳酸化修饰在布氏锥虫中的代谢调控作用，并在不同水平上探索了乳糖化和糖酵解之间的联系。研究结果为布氏锥虫乳酸化作用的研究奠定了基础，为防治锥虫病提供了潜在的药物干预靶点。景杰生物为该研究提供了乳酸化修饰泛抗体和乳酸化修饰组学定量分析。

研究者首先使用乳酸化修饰泛抗体，通过WB技术在布氏锥虫中检测到广泛分布的乳酸化蛋白，运用基于质谱的乳酸化修饰组学技术鉴定到发生在257个乳酸化蛋白上的387个赖氨酸乳酸化（Lysine lactylation, Kla）位点。蛋白功能注释分析发现大部分的乳酸化蛋白与代谢过程相关，参与蛋白质翻译，碳水化合物代谢，染色质动态调节，DNA重组和修复等细胞过程。

图 Kla蛋白的分布与富集分析

研究进一步对分布在组蛋白上的Kla位点进行分析，将其与之前研究中的锥虫蛋白质翻译后修饰图谱比对，发现16个Kla位点均与其他翻译后修饰（PTMs）相关，意味着这些PTMs在调节组蛋白功能方面具有动态和复杂的作用。由于布氏锥虫主要在转录后调控基因表达，该研究在40个RNA结合蛋白（RBPs）上鉴定出66个Kla位点，其中大部分为延伸因子，包括延伸因子EF1α2，意味着乳酸化修饰可能在基因表达调控中发挥作用。布氏锥虫缺乏TCA循环，糖酵解是其主要的能量代谢途径，本研究也在7种糖酵解酶上鉴定出25个Kla位点，并发现乳酸化修饰主要发生在酶的催化位点，这可能与酶活性的变化有关。

图乳酸化修饰发生在组蛋白和基因调控因子上

由于锥虫缺乏乳酸脱氢酶（LDH），无法将葡萄糖转化为乳酸，因此本研究进一步探索了糖酵解与乳酸化的调节关系。通过对比三个不同处理组分别添加葡萄糖，葡萄糖类似物2-DG，LDH 抑制剂，结果发现增加葡萄糖浓度会降低锥虫体内的乳酸，从而减少乳酸化水平。在蛋白质水平没有变化的情况下，乳酸和乳酸化水平随抑制剂浓度的增加而降低。除此之外，比较感染宿主和体外培养的布氏锥虫的乳酸化水平，发现前者的乳酸化修饰程度高于后者，说明蛋白质的乳酸化也会受寄生虫周围环境的影响，乳酸化或参与布氏锥虫的感染过程。

图布氏锥虫糖酵解过程和乳酸化

综上所述，该研究首次报道了寄生原虫的蛋白质乳酸化修饰图谱，再次证明了蛋白质乳酸化修饰是一种具有多种细胞功能的关键修饰，为寄生原虫的细胞生理中赖氨酸乳酸化的生物学功能提供了新的信息，也为潜在的治疗锥虫药物靶点研究提供了新的方向。

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参考文献

1. Naiwen Zhang, et al., Landscapes of protein posttranslational modifications of african trypanosoma parasites. iScience.

2. Di Zhang, et al., Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation. Nature.

3. Linpeng Li, et al. 2020. Glis1 facilitates induction of pluripotency via an epigenome–metabolome–epigenome signalling cascade. Nature Metabolism.

4. Ricardo A. Irizarry-Caro, et al. 2020. TLR signaling adapter BCAP regulates inflammatory to reparatory macrophage transition by promoting histone lactylation. PNAS.

5. Jie Yu, et al. 2021. Histone lactylation drives oncogenesis by facilitating m6A reader protein YTHDF2 expression in ocular melanoma. Genome Biology.

6. Hideo Hagihara1, et al. 2021. Protein lactylation induced by neural excitation. Cell Reports.

7. Xiaoxi Meng, et al., 2021, Comprehensive Analysis of Lysine Lactylation in Rice (Oryza sativa)Grains. Journal of Agricultural and Food Chemistry.

8. Naiwen Zhang, et al. 2021. Protein Lactylation Critically Regulates Energy Metabolism in the Protozoan Parasite Trypanosoma brucei. Frontiers in Cell and Developmental Biology.

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