Nat Aging & Cell Death Differ | 张东/孙青原等合作报道蛋白翻译后修饰调节雌性生殖力的新机制

2021-11-18 14:08:18, 景杰生物杭州景杰生物科技股份有限公司

景杰学术 | 报道

生殖是物种繁衍的永恒主题，是动物及人类繁衍的必经过程，同时也是保证生物多样性的基础。蛋白质组学，尤其是蛋白质的翻译后修饰是近年来的研究热点，对揭示生殖发育调控的分子机制具有重要价值。近年来，随着蛋白质组学技术的快速发展，已经广泛应用到生殖生物学的研究过程中，使得人们对生殖过程中的各种现象及其分子机制的了解有了长足的进步。

近日，南京医科大学张东教授和广东第二人民医院孙青原教授等研究团队合作在Nature Aging和Cell Death and Differentiation（IF=15.858）杂志上接连发表题为Inhibiting bridge integrator 2 phosphorylation leads to improved oocyte quality, ovarian health and fertility in aging and after chemotherapy in mice和Gm364 coordinates MIB2/DLL3/Notch2 to regulate female fertility through AKT activation的研究论文，报道了蛋白翻译后修饰在雌性生育力维持中发挥的重要新机制。景杰生物为研究提供了蛋白组和磷酸化修饰组分析。

Nature Aging | 磷酸化调控老化和化疗后小鼠的卵母细胞质量

女性卵巢比睾丸早退化约20年，导致原始卵泡储备减少和卵母细胞质量下降。膜蛋白BIN2（Bridge integrator 2）也被称为BRAP1，与细胞的增殖密切相关。研究人员发现BIN2在小鼠卵巢和卵母细胞中富集，Bin2敲除后小鼠生殖力增强，原始卵泡及有腔卵泡数量增加，卵子质量提高。

Bin2敲除小鼠的卵巢组织（样本策略）定量蛋白质组学和磷酸化修饰组学分析（质谱策略）显示，Bin2基因敲除导致磷酸化核糖体蛋白S6（p-RPS6）显著降低，并显著增加自由基解毒剂NNT（达6倍）。进一步机制研究发现，BIN2在Thr423和Ser424处的磷酸化导致其从细胞膜转位到细胞质，并随后导致RPS6的S235 & S236位点的磷酸化。与此同时p-RPS6偏好性结合Nnt mRNA 5''UTR的42-95 bp区域而负调Nnt的翻译。这些结果揭示Bin2敲除导致p-RPS6下调及NNT上调是卵泡储备和生殖力增加及卵子质量提高的主要原因。

图、Bin2敲除特异性降低mTOR途径的p-RPS6

研究者合成了一种旨在抑制BIN2磷酸化的BIN2穿透肽（BPP），研究发现，3周的BPP治疗可改善老化和化疗诱导卵巢早衰后的原始卵泡储备和卵母细胞质量，且无明显副作用。由于BIN2的磷酸化位点及附近序列在小鼠、大鼠、恒河猴、食蟹猴及人等物种中高度保守，BPP可能是多物种保护及提高雌性生殖力的新型小分子多肽，具有短程、无副作用及高特异性等优点。

南京医科大学张东教授、广东第二人民医院孙青原教授及中科院动物所王震波研究员为本文的通讯作者，朱峰宇、王利利、孟铁刚、王若嫘及杨志霞为本文并列第一作者。本研究中的BPP已获得国内发明专利（专利号：ZL 2019 1 0288786.4）。

Cell Death Differ | Gm364通过激活AKT调节女性生育能力

膜蛋白约占细胞总蛋白质的30%。许多完整的膜蛋白可能在特定的功能微区中充当不可或缺的协调者，以维持已知受体（如Notch）的正常运作。多跨膜蛋白Gm364已被筛选为潜在的女性生育因子。然而，迄今为止还没有关于其在女性生育中作用的报告。

该研究发现Gm364的整体敲除小鼠生理健康不受影响，但其卵泡储备显著降低，卵子质量下降。表现为ROS和γ-H2AX的增加，降低了线粒体膜电位，降低了卵母细胞成熟度。进一步机制研究发现，Gm364直接结合并锚定膜上的泛素连接酶MIB2，随后，膜上MIB2泛素化并激活NOTCH2配体DLL3。接下来，激活的DLL3结合并激活Notch2，随后在细胞质内裂解产生NICD2（由激活的NOTCH2被γ-secretase剪切而成）。最后，NICD2具有激酶活性，可以磷酸化AKT-S473 & T308来调节卵母细胞减数分裂和质量。因而Gm364敲除通过下调NICD2和AKT磷酸化，导致卵泡储备和卵子质量降低。另外，研究人员发现在敲除小鼠卵子及胚胎中，NICD2及p-AKT水平表现出显著的异质性，这也解释了敲除小鼠仍有部分生殖力的原因。

图. Gm364作用机制模式图

南京医科大学张东教授、广东省第二人民医院孙青原教授、郑州大学第三附属医院管一春教授及河南省人民医院张翠莲教授为本文的通讯作者，陈良键、张娜娜、周春香、杨志霞及李艳茹为本文并列第一作者。

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参考文献

1. Zhu, FY., et al., 2021, Inhibiting bridge integrator 2 phosphorylation leads to improved oocyte quality, ovarian health and fertility in aging and after chemotherapy in mice. Nat Aging.

2. Chen, LJ., et al., 2021, Gm364 coordinates MIB2/DLL3/Notch2 to regulate female fertility through AKT activation. Cell Death Differ.

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