Mol Neurodegener | 中科大和厦门大学联合发现RNA结合蛋白调控脑衰老和阿尔茨海默病进程的新机制

2021-10-14 22:42:42, 景杰学术杭州景杰生物科技股份有限公司

景杰学术 | 报道

RNA结合蛋白是一类在转录后水平参与基因表达调控的分子。hnRNP蛋白，也称核内不均一性核糖核蛋白，是一类重要的RNA结合蛋白。该RNA结合蛋白家族可以参与多个RNA代谢过程，包括mRNA的稳定性以及mRNA的出核，其最为广泛被研究的功能是参与RNA的剪接过程。RNA结合蛋白的调控功能需要一系列的蛋白协同参与完成。

2021年9月23日，中国科学技术大学刘强教授和厦门大学许华曦教授在Molecular Neurodegeneration（IF=14.195）杂志上联合发表研究论文“Nuclear speckle specific hnRNP D-Like prevents age- and AD-related cognitive decline by modulating RNA splicing”，运用蛋白组学技术，详细阐述了RNA 结合蛋白hnRNP D-Like通过调控神经元的RNA选择性剪接过程参与调控大脑衰老以及阿尔茨海默病的新机制。景杰生物为该研究蛋白组学分析提供了技术支持。

研究人员首先鉴定了hnRNP D-Like (DL)在大脑中存在两种剪接体的形式：Long isoform of hnRNP DL (L-DL)和Short isoform of hnRNP DL (S-DL)。通过筛选发现L-DL在小鼠的海马脑区中呈现年龄依赖型的表达水平的下调，而S-DL则没有显著变化。通过免疫荧光学方法发现L-DL特异性地定位在神经元的nuclear speckle中。为进一步确认L-DL在衰老大脑中的调控功能，研究人员在年轻的野生型小鼠的海马脑区特异性地敲低L-DL，发现这些小鼠表现了显著的认知功能障碍。

蛋白组学的分析显示，L-DL和多个nuclear speckle核心蛋白都有互作关系，也进一步支持了L-DL的nuclear speckle定位。L-DL缺失的细胞nuclear speckle发生明显的结构变化，提示L-DL可能是nuclear speckle的骨架蛋白，参与维持其结构的完整性。机制上，发现L-DL和细胞核内和剪接过程相关的U2 snRNP互作，从而影响RNA的选择性剪接过程。进一步的RNA剪接分析表明，L-DL参与多个突触以及细胞骨架相关基因的剪接过程，从而影响突触蛋白和骨架蛋白的表达水平，进而影响突触功能。

图、L-DL调控U2剪接体依赖性RNA剪接

综上所述，本研究报导了一个RNA结合蛋白hnRNP DL以及其如何通过调控RNA剪接过程参与调控大脑衰老以及阿尔茨海默病进程，为进一步理解衰老的大脑的分子机制以及衰老相关的神经退行性疾病的发病机制提供了重要线索。

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参考文献

Qingyang Zhang, et al., 2021, Nuclear speckle specific hnRNP D-Like prevents age- and AD-related cognitive decline by modulating RNA splicing. Molecular Neurodegeneration.

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