2021-09-08 16:16:12 ProteinSimple
靶向蛋白质降解
蛋白表达和功能异常调控可极大地改变细胞生理学并导致许多病理生理状况如癌症、炎症性疾病和神经退行性疾病等。内源性蛋白质的稳态表达由从头合成和降解速率的平衡来控制。靶向蛋白质降解(Targeted Protein Degradation,TPD)以剂量和时间依赖性方式通过蛋白酶体对致病靶蛋白进行降解。从目前药物研发进展来看,靶向蛋白降解的概念提供了革命性的药物开发机会,预计将带来现代小分子药物研发的转变。
在靶向蛋白降解领域,蛋白质免疫印迹技术(Western Blot,WB)是观察细胞中浓度依赖性蛋白质降解的经典方法。然而,传统的蛋白质印迹非常耗费资源,需要多个洗涤步骤和长孵育时间才能产生高质量的印迹,导致技术操作复杂、通量低、定量不准和重复性差等劣势,难以推动选择性诱导、快速和可持续性的蛋白质降解疗法的快速发展。
根据药物研发需求,工业界迫切需要建立高效、灵敏、可量化和可重现的蛋白质降解技术平台,满足不同通量和不同研发阶段需求。目前全球领先的靶向蛋白质降解药物研发公司基本建立了高低通量结合、筛选和验证一体化的研发平台。下面文章一窥行业领先的药物公司平台建设思路。
通过以上案例,可知传统免疫印迹方法重复性较差、定量不准确和操作时间长等技术限制,很难满足蛋白泛素化水平检测和靶标验证的精准定量需求。Digital WB技术是基于毛细管电泳的快速定量免疫学检测方法,可检测靶蛋白和泛素化蛋白表达水平,进而准确反应靶向蛋白降解研究过程量效关系和时效关系。Digital WB技术可灵敏地、快速地、可重复性确认内源性蛋白降解,以确保与初步筛选实验中高通量技术获得一致性实验结果,是RPOTAC技术平台构建的必备技术。已被GSK、Pfizer、Arvinas、Kymera therapeutics、C4 therapeutics,药明康德和康龙化成等领先RPOTAC药物研发和服务公司采用。
PROTAC 是 Arvinas, Inc. 的注册商标,BiDAC是C4 therapeutics的注册商标。其他商标和注册商标是其各自所有者的财产,本文引自如下文献:
1. Jeffrey R. Simard, Linda Lee etc. (2021). High-Throughput Quantitative Assay Technologies for Accelerating the Discovery and Optimization of Targeted Protein Degradation Therapeutics. SLAS Discovery. Vol. 26(4) 503–517
2. Ellen F. Vieux, Roman V. Agafonov etc. (2021). A Method for Determining the Kinetics of Small-Molecule-Induced Ubiquitination. SLAS Discovery. Vol. 26(4) 547–559
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