抽丝剥茧！m6A揭示胰腺癌潜在治疗靶点

在胰腺癌中m6A修饰水平上调

与人胰导管上皮（HPDE）细胞和正常胰腺组织相比，七个胰腺癌细胞系中的五个中m6A水平升高；与配对的相邻组织中的胰腺癌组织相比，约70％的胰腺癌组织中的m6A水平更高；较差的总体存活率与较高水平的m6A显著相关。

METTL14在胰腺癌中的异常表达

为了阐明导致胰腺癌中m6A水平升高的分子机制，作者评估了配对癌症和相邻组织样品中最重要的m6A调节因子（METTL3，METTL14和WTAP，它们形成复合物）的表达情况。邻近的健康组织相比，胰腺癌组织中的METTL3，METTL14和WTAP显著上调，但只有METTL14水平与患者的存活率显著相关。

METTL14上调促进胰腺癌的生长和转移

为评估METTL14在胰腺癌中的生物学作用，在人胰腺癌细胞系中过表达或敲低METTL14，敲低METTL14显著降低了m6A的水平。敲低METTL14显著抑制了PANC-1和MIA PaCa-2细胞的增殖和集落形成，而异位表达METTL14增加了PANC-1和BxPC-3细胞的增殖和集落形成。

通过RNA-Seq和m6A-Seq 鉴定METTL14下游靶基因PERP

RNA-Seq和m6A-Seq分析发现上调水平最高的前6个基因是EDN1，GNAL，DNAH11，ASS1，PERP和YIPF6。通过wb和q-pcr分析发现当METTL14耗尽时，PERP mRNA和蛋白水平会增加。敲低METTL14大大增加了野生型PERP 3''-UTR荧光素酶活性，而METTL14的过表达显著降低了野生型PERP 3''-UTR荧光素酶活性。敲低或过度表达METTL14不会改突变的PERP 3''-UTR萤光素酶活性。在胰腺癌组织中进行了免疫荧光分析，发现METTL14表达高的肿瘤细胞显示出PERP表达低。

PERP抑制胰腺癌细胞的生长和侵袭

METTL14过表达降低了PERP表达水平，并增加了胰腺癌细胞的集落形成和侵袭能力。PERP是METTL14促进胰腺癌生长的主要效应器。