详解 | Oxylipins氧化脂质在心血管疾病的作用

2021-05-19 17:47:25, 小迈武汉迈维代谢生物科技股份有限公司

前言

心血管疾病（CVD）是全世界的发病率和死亡率最高的一种疾病。CVD包括动脉粥样硬化，缺血再灌注，脑血管疾病和心房颤动引起的急性心肌梗塞（AMI）等疾病。CVD的主要危险因素包括吸烟，高血压，高胆固醇，糖尿病和肥胖。在这些危险因素，脂质代谢功能障碍与炎症和氧化应激密切相关。越来越多的实验和临床证据表明动脉粥样硬化发展过程中脂蛋白中磷脂和胆固醇酯中多不饱和脂肪酸（PUFA）氧化的关键作用。

细胞和脂蛋白脂质中PUFA的氧化

脂质是细胞膜或脂蛋白的必需成分。脂质是两性分子，具有十几种不同类别的化学结构，包括具有不同头基的游离脂肪酸，胆固醇，胆固醇酯和磷脂（PL）。脂肪酸不同的链长，双键的数量和位置对膜结构有重要影响。除了在膜中的结构作用外，脂质还通过脂肪酸β-氧化支持心脏持续收缩的高能量需求。此外，脂质还具有许多其他功能，例如酶辅助因子，电子载体和细胞内信号信使。

脂质代谢是支持多种生物学功能的过程之一。脂质代谢失调与许多人类疾病有关，包括动脉粥样硬化，癌症和神经退行性疾病。例如，PUFA被环加氧酶（COX），脂加氧酶（LOX）和细胞色素P450酶促氧化会产生大量生物活性脂质介质，如前列腺素，血栓烷，前列环素，白三烯，环氧二十碳三烯酸（EET），Resolvins和Protectins，它们均具有广泛的生理和病理生理作用。

在另一方面，具有多不饱和脂肪酸的脂质是活性氧（ROS）主要攻击的靶点，从而导致非酶促氧化过程，称为脂质过氧化（LPO）。LPO可由内源性因素诱导，例如LOX，COX，髓过氧化物酶（MPO），黄嘌呤氧化酶，NADPH氧化酶和线粒体电子传输链产生的ROS。外来的物理和化学试剂，例如吸烟，空气污染和紫外线，也会导致LPO。值得注意的是，导致LPO的大多数因素都可能引起氧化应激，即促氧化剂系统压倒了抗氧化剂系统。因此，LPO，氧化应激和高脂血症与CVD（如动脉粥样硬化和MI）密切相关也就不足为奇了。

亚油酸（LA，C18：2ω6）和花生四烯酸（AA，C20：4ω6）是哺乳动物细胞膜和脂蛋白中的两种主要PUFA。在脂蛋白中，这两种脂肪酸主要在PC的sn-2位置被酯化，而sn-1通常是饱和脂肪酸，例如棕榈酸（C16：0）或硬脂酸（C18：0）。PAPC和PLPC的化学结构如图1（d）所示。这些PL位于LDL或Lp（a）的表面上，而这两种脂肪酸的胆固醇酯LA-CE和AA-CE与胆固醇和三酰基甘油酯一起位于核心内。

氧化脂质和炎症

炎症定义为对由于微生物感染，代谢功能障碍或外伤引起的组织损伤的生理先天免疫反应。炎症的最终目标是消除伤害因子并启动修复机制以恢复组织的稳态。在正常情况下，炎症反应是自限性和自动解决，这不会导致组织功能性减少。但是，炎症消退失败可能会导致永久性功能缺陷和慢性炎症。越来越多的证据表明，慢性炎症是导致大多数心血管疾病（例如动脉粥样硬化和AMI）的关键因素。

在炎症反应中氧化脂质起着重要的作用，特别是通过所产生的促炎脂质介体酶促过程，诸如前列腺素和白三烯。生物活性脂质在炎症消退中也起着积极作用，例如脂蛋白和保护素。此外，非酶氧化产品，如oxPL和oxCE已经显示出通过的先天传感参与炎性应答。细胞膜和脂蛋白中的氧化脂质被认为是内源性的损害相关分子模式（DAMP），与微生物病原体相关分子模式（PAMP）具有共同的结构基序。因此，氧化脂质可以激活相同的模式识别受体（PRRs）对免疫细胞和血管细胞起作用。人们越来越认识到，根据免疫激活的生物学背景和持续时间，这些氧化脂质引起的先天免疫应答可能是生理性的（体内平衡的）或病理生理性的（不利的）。这些氧化脂质和脂蛋白在炎症中的背景相关作用最近已在许多信号传导途径中提出，包括TLR4和NLRP3炎性酮的激动性。

CVD中的氧化脂质

脂蛋白的氧化会产生复杂的生物活性脂质混合物，这对CVD中的动脉粥样硬化形成很重要。动脉粥样硬化是心血管疾病的主要原因。除了脂质的积累，越来越多的数据支持动脉粥样硬化是一种慢性炎性疾病的观点。在正常情况下，胆固醇流入与细胞外排之间存在微妙的平衡。动脉粥样硬化与这种平衡失调导致oxLDL的积累，形成动脉粥样硬化的早期标志----内皮脂肪条纹。oxPL通过与几种TLR，清道夫受体和可溶性PRR（例如C反应蛋白，补体成分）相互作用，通过模式识别介导其促炎活性。例如，oxLDL上的oxPL通过与CD36结合激活TLR4和TLR6的异二聚体，促进鼠和人单核细胞分泌细胞因子和趋化因子，从而促进巨噬细胞摄取oxLDL。通过使用PCSK9抗体阻止LDLR降解来降低脂质，还可以通过抑制TLR4/NF-κB信号通路来减少血管炎症。

TLR2还通过触发COX-2和IL-1β的表达而参与促炎反应。巨噬细胞的凋亡都需要氧化磷脂、氧化LDL内质网应激通过CD36和Toll样受体介导。

除巨噬细胞外，oxPLs还可以在内皮细胞中诱发炎症反应，这可能导致动脉粥样硬化中内皮细胞功能障碍。由PLPC和PAPC氧化衍生的许多氧化PL产物，例如PEIPC，PGPC，KOdiA-PC，已被证明与细胞表面受体相互作用，从而参与血管功能障碍，包括CD36，SR-B1，TLR2，EP2，PAF受体和TMEM30A。

越来越多的证据表明细胞膜和脂蛋白中的氧化脂质（包括oxPL，oxCE和可扩散的反应性脂质，例如4-HNE，4-ONE，MDA等在内）与动脉粥样硬化相关和CVD。在这些氧化脂质的多效性中，炎症过程在CVD过程中起着至关重要的作用。

氧化脂质的水平不仅可以用作CVD的潜在生物标志物，而且这些氧化脂质还通过调节炎症和氧化应激而积极参与发病机理。

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武汉迈特维尔生物科技有限公司（简称“迈维代谢”）位于武汉国家生物产业基地--光谷生物城，专注于提供领先的代谢组学技术开发及服务。迈维代谢创新了“广泛靶向代谢组”技术，基于“代谢组+基因组+转录组”多组学研究方案，近年来以通讯作者身份在Cell、Nature Communications 、Nature Genetics 、PNAS等国际学术期刊发表多篇论文，引领基因组时代的代谢生物学研究新方向。