免疫学研究综述（三）: 先天性免疫

先天性免疫是宿主防御的前线。它引发针对病原体的快速而局部的反应，对于宿主及其微生物群之间的共生关系也很重要。先天性免疫和适应性免疫组成了免疫应答的二元分类。从历史上看，这两个免疫分支之间的区别存在一种共识，即先天性免疫是非特异的，缺乏记忆，而适应性免疫的特点是识别特定抗原和随后的记忆应答。然而，表明B细胞和T细胞的先天性免疫和自然杀伤（NK）细胞的适应性免疫的新证据正在模糊这种传统的二元分类。

先天性免疫涉及到受体家族的协调行动，被称为模式识别受体（PRRs），或微生物传感器，它们通过检测保守的微生物模式或分子而响应广泛的微生物。这种先天的免疫反应是由专门的一组受体激活的，这些受体存在于巨噬细胞、肥大细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞和多形核白细胞中。它们包括膜结合的Toll样受体（TLRs）和C型凝集素受体（CLRs），胞质的RIG-1样受体（TLRs）、NOD 样受体（NLRs）及其他DNA传感器。此外，循环蛋白是补充识别分子，它们构成了先天性免疫的体液（血清和体液）装备。在配体结合后，受体诱导不同信号通路的激活，它们涉及到效应分子，如干扰素（IFNs）或抗菌肽（AMPs），这都是消灭病原体或危险信号所必需的。

参考文献Shalek A. K., Satija R., Adiconis X., Gertner R. S., Gaublomme J. T., et al. (2013) Singlecell transcriptomics reveals bimodality in expression and splicing in immune cells.

Nature 498: 236-240

作者采用单细胞RNA测序来研究小鼠骨髓来源的树突状细胞（BMDCs）对脂多糖反应的异质性。BMDCs 的成熟可作为对来自病原体的配体（如脂多糖）的反应，这导致防御细胞因子的共表达。在此，作者鉴定了137 个高度变化但共同调节的抗病毒反应基因。100 个基因在单细胞中以两种模式表达，但在群体水平高表达。作者刺激并分析了干扰素受体敲除（Ifnr-/-）小鼠的BMDCs，发现这些细胞中Stat2和Irf7以及其他基因的表达下降。作者得出结论，干扰素信号是诱导Stat2和Irf7所必需的，这随后诱导可变的抗病毒基因簇。

癌症和免疫反应

从正常的造血细胞向癌细胞的发展涉及到克隆进化的多步骤过程，这由一系列体细胞突变所驱动。这些突变逐渐将细胞从正常生长转化到癌前状态及最终的癌状态，其中旨在调控细胞生长的所有检查点被打破。

恶性转化的诱导似乎涉及到至少两个不同的阶段：起始(initiation)和促进(promotion). 起始涉及到基因组的变化，但它本身不导致恶性转化。恶性转化需要第二个步骤，称为促进。在起始阶段后的侵袭性细胞分裂过程中，因新的DNA改变不断积累，促进可能发生，通常影响原癌基因、肿瘤抑制基因或凋亡基因，导致不受调控的细胞生长。

新一代测序通过深度测序检测稀有克隆类型或细胞中的突变的能力，使其能够研究免疫效应子在恶性血液病发病中的作用。一个明显的例子是大量报道认为克隆干细胞疾病的发病牵涉到自身反应性T细胞克隆，例如骨髓增生异常综合征（MDS）和再生障碍性贫血（AA）。这些研究已经得到广泛统一的认识，即抗肿瘤免疫力的破坏，这在生理上是由T细胞介导的，可能容易诱发恶性血液病的发展。总之，这些T细胞库研究以及将免疫球蛋白重链的重排牵连到急性淋巴细胞白血病的克隆进化的新报道已迅速成为血液学中最令人兴奋的研究领域之一。

综述：

Weaver W. M., Tseng P., Kunze A., Masaeli M., Chung A. J., et al. (2014) Advances in high-throughput single-cell microtechnologies. Curr Opin Biotechnol 25C: 114-123

Fozza C. and Longinotti M. (2013) T-cell receptor repertoire usage in hematologic malignancies. Crit Rev Oncol Hematol 86: 201-211

Warren E. H., Matsen F. A. t. and Chou J. (2013) High-throughput sequencing of B- and T-lymphocyte antigen receptors in hematology. Blood 122: 19-22

Gottgens B. (2012) Genome-scale technology driven advances to research into normal and malignant haematopoiesis. Scientifica (Cairo) 2012: 437956

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