Nature Portfolio | 探究DNA甲基化在中国人群遗传易感性中的作用

首次在中国人群中开展的大规模 DNA甲基化定量性状遗传位点研究，丰富了对人类群体遗传多样性的理解。

DNA甲基化是一种基因调控机制，它通过在DNA分子中添加甲基这一化学修饰来影响基因表达， 但不改变遗传密码。这一机制在许多生物过程中都起着关键作用，包括细胞分化、发育和疾病发生。

DNA甲基化是表观遗传修饰的关键组成部分，它能够调控基因的表达活性，而这一过程并不会改变DNA的核苷酸序列。来源：BlackJack3D/Getty

在这些甲基化位点附近或更远的位置，研究人员正在寻找影响DNA甲基化模式的遗传变异，称为甲基化数量性状基因位点（mQTLs）。识别和表征mQTLs对于理解DNA甲基化在遗传易感性中的作用至关重要。然而，目前mQTLs在东亚人中尚未被完全表征。

为了填补这一空白，中国科学院上海营养与健康研究所和中国科学院北京基因组研究所针对中国人群开展大规模 mQTLs 研究，揭示了不同遗传祖源背景下的mQTLs图谱，以及其下游效应对细胞过程和疾病/表型的影响，丰富了我们对人类群体遗传多样性的理解。该研究于2024年4月在《自然-遗传学》上发表1。

mQTLs在整个基因组中广泛存在，在DNA甲基化变异中占很大比例。根据基因变异与甲基化位点的接近程度，mQTLs可分为两类：顺式 mQTL 是靠近或接近目标位点的遗传变异，而反式mQTL与目标位点相隔一个或多个兆碱基对或位于不同的染色体上。

目前的机制假说认为，DNA甲基化类型的变化可以改变染色质的三维结构，进而影响调控区域对转录机器和其他调控元件的可及性，可能阻碍或促进转录因子的结合从而影响基因表达模式，以及可能诱导组蛋白水平的修饰，导致染色质结构和基因表达的变化。然而，我们对mQTLs的理解远远不够。例如，大型mQTLs研究主要在欧洲人群进行，对其他人群的mQTLs了解甚少；甲基化组主要来源于全血DNA或少量纯化的细胞亚型，mQTLs在何种程度上具有血细胞亚型特异性仍然未知；mQTLs形成的准确机制以及其对人群水平复杂性状的影响尚不完全清楚。

为了回答上述科学问题，研究人员首先对3523名中国汉族人的全血样本进行鉴定，发现了943485个mQTLs，是先前针对4170名欧洲人研究鉴定到的两倍以上。研究人员进一步在两个独立中国汉族人群队列中进行了同样的分析，最终发现超过9%的mQTLs具有东亚特异性，它们促进了对东亚特异性遗传关联的精准定位，例如与身高相关的变异。

研究人员进一步探索了反式mQTLs，这些热点区域揭示了促进东亚特异性遗传关联的生物学途径，例如包括ERG（一种能与 DNA 结合并调节基因活性的蛋白质）介导的233个与造血细胞分化相关的反式mCpG（甲基化胞嘧啶-鸟嘌呤二核苷酸对）网络，这很可能反映了ERG蛋白复合物的结合效率调节。研究人员还发现超过90%的mQTLs在不同血细胞谱系之间共享，仅有少数谱系特异性mQTLs在相应谱系中表现出优先的低甲基化。

总之，该研究建立了东亚人群相关mQTLs 数据库，有助于解释不同祖源人群之间疾病易感性和复杂性状差异的原因，为解析疾病/表型遗传关联信号及人群差异信号提供了宝贵的资源和重要的诠释工具。

参考文献：

1. 1.Peng, Q., Liu, X., Li, W.et al. Nat Genet56, 846–860 (2024). https://doi.org/10.1038/s41588-023-01494-9

Nature Genetics

DOI:10.1038/s41588-023-01494-9

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Analysis of blood methylation quantitative trait loci in East Asians reveals ancestry-specific impacts on complex traits

本摘要基于 Nature Genetics 于2024年4月19日发表的一篇论文 “Analysis of blood methylation quantitative trait loci in East Asians reveals ancestry-specific impacts on complex traits”，特此感谢本专题以下合作机构：

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*本文转自Nature Portfolio公众号