Nature子刊：“由表及里”论述非酒精性脂肪性肝病

2018-12-27 11:57:04, 麦特绘谱麦特绘谱生物科技(上海)有限公司

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近期，《Nature Medicine》和《Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology》两大期刊陆续刊登了关于非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）综述。小编特将两篇文章中和NAFLD临床及机制等方面的相关研究内容进行整理。

据统计全球约有13亿肝病患者，而中国就有4亿之多，占全球肝病患者的30%以上。调查显示我国乙肝患者9600万、丙肝患者1000万、脂肪肝患者2亿、酒精肝患者6000万，其他肝病患者3700万。近年来，以非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）为代表的非感染性肝病的发病率显著上升，其患病率高达15%～40%，已取代病毒性肝病，成为全球第一大肝病，此外酒精性肝病、药物性肝损伤的问题也不容忽视。可见肝病的临床防治工作任重道远，而临床基础研究更是迫在眉睫。

非酒精性脂肪性肝病临床现状

NAFLD是一类在个体中具有不同临床表现和进展速度的疾病，包括单纯性脂肪肝（NAFL）和进行性非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。这种高度可变性反映了环境、微生物组、新陈代谢、合并症和遗传风险影响因素的多样性又表现出趋同的影响。虽然NAFL和NASH可以通过影像学和临床特征进行初判，但NASH只能通过肝穿刺进行确诊及分型，并且NASH的存在增加了患其他严重肝病风险（肝硬化、肝功能衰竭和肝细胞癌）和非肝脏性不良后果（心血管和恶性肿瘤等疾病）。大多数NASH病人在数十年间并没有明显地临床症状，但有些患者会出现迅速发展趋势。NASH临床研究网络纤维化分类数据显示，NASH诊断的患者平均每7年会进展到一个纤维化阶段。

目前研究发现代谢综合症（MetS）是NAFLD、NASH发生的最强风险因素，代谢综合症包括腰围增加（如肥胖）、高血糖、高血脂、高血压等。MetS与NAFLD之间的关联可能是双向的，特别是糖尿病和高血压，MetS会增加NAFLD的风险，而NAFLD也可能会加重MetS的几种临床特征和合并症，因此有效治疗NASH也有利于改善MetS症状。此外MetS也是NAFLD患者出现不良心血管疾病（CVD）和总死亡率的重要驱动因素。糖尿病与NAFLD的进展具有最清晰的生物学联系，高达75%的2型糖尿病患者伴有NAFLD。目前胰岛素抵抗也被认为是NAFLD发病机制的组成部分，且随着疾病进展而恶化。50%的高血压患者伴有NAFLD，高血压与纤维化进展密切相关，且NAFLD与动脉硬化、心肌重塑、心力衰竭、肾脏疾病之间已证明存在相关性。此外，北美、欧洲（约83%患者）NAFLD伴有肥胖特征，而亚洲地区则出现了“瘦型非酒精性脂肪肝炎（NASH）”即BMI指数正常仍会面临NASH风险，即使亚洲标准低于其他地区标准（超重标准：亚洲BMI>23，北美和欧洲BMI>25）。

非酒精性脂肪性肝病发病病因及机制

NASH被认为是NAFLD的进行性形式，其特征在于肝脏脂肪变性、炎症、肝细胞损伤和不同程度的纤维化。NASH的发生是多因素综合作用的结果，包括肝外因素如饮食因素<碳水化合物（果糖等）、金属离子（铁元素、铜元素等）、饱和脂肪/反式脂肪和胆固醇、多不饱和脂肪酸和亚麻油酸氧化代谢物（n-6 PUFAs等）>、代谢功能紊乱<胰岛素抵抗和脂肪组织炎症、脂肪因子（脂联素、瘦素等）>、肝肠轴<肠道炎症和肠道屏障功能障碍（TLR4、CX3CR1等）、胆汁酸（Total Conjugated Primary BAs等）>等；肝内因素如肝细胞压力<氧化应激和内质网应激、脂毒性(Palmitate、Stearate等)、线粒体功能障碍>、肝细胞死亡<细胞凋亡、坏死性凋亡、细胞焦亡（细胞死亡的一种新形式）、细胞自噬>、核受体（PPARα、FXR、CAR等）、肝细胞因子等；除此之外还有先天性免疫<先天性免疫受体、肝巨噬细胞和中性粒细胞>、宿主遗传学和表观遗传学（PNPLA3、APOB、LPIN1等）。由于NASH的复杂性，更好地理解疾病进展的关键触发因素可以帮助疾病的风险分层，如分为快速或慢速进展者等类别，从而更好的采取干预措施和寻找逆转疾病进程的靶向疗法。

肝外因素主要通过扰乱肝脏及全身代谢的系统性及能量的平衡性对NASH的发展产生影响。如改变脂肪肝小鼠的正常昼夜节律也可导致NASH的发展，这种影响主要通过改变两种核激素受体（FXR、CAR）的平衡，FXR抑制导致肝内胆汁酸的积累，胆汁酸刺激CAR活性导致肝损伤、纤维化等。胆汁酸具有调控脂质、糖类代谢通路调控作用，此外胆汁酸与肠道菌群之间也存在相互作用，因此胆汁酸已成为研究的热点之一。已有研究报道胆汁酸谱在NASH、NAFL中的改变，未来的研究中要针对其他肝病如胆汁淤积型肝病中是否存在相似作用展开探讨。

“二次打击”学说曾是NASH发病机制的经典阐释，而如今这种观点被认为已经过时。目前有很多分子通路阐释NASH的发展，但不能确定NASH是否是NAFL的先兆。而且在所有患者中其诱导因素也不尽相同，所以导致疾病机制和临床特征存在明显不同。近几年研究发现肠道菌群的改变可能对NASH的发展产生重要影响，已有一系列研究围绕“肝-肠”轴阐释菌群对肥胖、肝脂肪变性、NASH、肝纤维化、原发性肝癌等疾病的影响。虽然有些研究阐述了肠道炎症和肠道屏障功能的改变影响NASH的发生发展，但由于肠道菌群影响因素（宿主饮食结构、饮食次数、作息时间等）较多，肠道菌群是否可以维持肝保护及代谢功能，其中的作用机制依然不清楚。有些研究发现当宿主产生的炎症信号不足时，肠道菌群不会通过维持肠道屏障功能来实现保肝作用。NASH相关的菌群研究刚起步，很多令人兴奋的动物实验结果在临床上难以重现，是否可以通过菌群“操控”NASH的预防或治疗仍有待深入研究。

非酒精性脂肪性肝病治疗靶点

针对不同的NASH发病机制，研究者正在从各个机制入手寻找能够治疗或改善病程的靶点，包括免疫性靶点、纤维化靶点、肝外靶点、联合治疗靶点、代谢性靶点等等。其中代谢靶点治疗NASH主要是减少代谢底物向肝脏的输送或促进其进行安全代谢。饮食和生活方式引起的体重减轻减少了代谢底物向肝脏的输送，并改善NASH的所有特征，包括肝纤维化，因此降低NASH代谢驱动因素是一种有效的治疗方法。针对PPARγ配体的药物（如吡格列酮，噻唑烷二酮类）已经在几项试验中进行了研究发现其改善脂肪变性、炎症和肝细胞气球以及肝纤维化；激活法尼醇X受体（FXR）的合成配体可改善胰岛素敏感性，并在NASH的小鼠模型和人体组织中表现直接的抗炎和抗纤维化作用，比如obeticholic acid（OCA）；增强FXR活性的另一个潜在途径是胆汁酸与FXR结合后从肠道释放生长因子FGF19，FGF19在动物模型中被认为对NASH具有一定改善作用；FGF21是成纤维细胞生长因子家族的另一成员，它在短期试验中也改善了脂肪变性、胰岛素抵抗和肝硬化，正被作为NASH的治疗方法进行开发；胰高血糖素样肽（GLP-1）刺激胰岛素分泌并抑制胰高血糖素的分泌，具有抗NASH活性的代谢作用；加速代谢底物安全处置的PPARα/δ（即对PPAR-α和PPAR-δ受体具有双重活性）和PPARα/γ激动剂也正在研究中。

小结

虽然近几年NAFLD机制研究取得了重大突破，但还是存在一定局限，比如确定相关发病诱导因素如何引发炎症，如何加速单纯脂肪性肝病转化为脂肪性肝炎（NASH）；肝脏炎症反应是疾病发展的驱动因素还是结果反应；尽管肝脏炎症促使肝纤维化得到研究结果验证，肝脏疾病死亡率与肝脏炎症的关系还有待进一步确认。目前研究成果依然没有可行的方法在临床上逆转疾病进程。由于NASH的复杂性，每个患者都可能携带不同的诱发因素（饮食、代谢表型、基因等），如何针对不同人群（伴有超重、肥胖、糖尿病或其他代谢病）进行不同程度的区分是将来的研究关键，而这种关键需要采用系统性研究方法（整合代谢组学、蛋白组学、表型组学等）去揭示NASH的分子特征，这些方法可以促进生物标记发现并有助于提供更精准的治疗方法。

参考文献：

1.Schuster S, Cabrera D, Arrese M, Feldstein AE. Triggering and resolution of inflammation in NASH. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018 Jun;15(6):349-364.

2.Friedman SL, Neuschwander-Tetri BA, Rinella M, Sanyal AJ. Mechanisms of NAFLD development and therapeutic strategies. Nat Med. 2018 Jul;24(7):908-922.