iPore400为原料药及辅料的比表面积测定带来惊喜

2020-08-04 13:20:28, 杨正红理化联科（北京）仪器科技有限公司

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器

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讲

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iPore400全自动比表面和孔径分析仪

原料药及辅料比表面积测定的新惊喜

药物粉体是大部分药物制剂的主体，其疗效不仅取决于药物的种类，而且很大程度上还取决于组成药剂的粉体性能，包括粒度、形状、表面特性等各类参数。药物粉体的比表面积和孔径关系到粉末颗粒的粒径、吸湿性、溶解度、溶出度和压实度等性能，而且最终影响到药物的生物利用度。国家药典委员会已颁布了最新的2020年版中国药典，增加了0991比表面积测定法，并将于2020年12月30日起正式实施。

用气体吸附法进行比表面和孔径分布测定，对于大多数制药行业的用户还比较陌生。作为药学院毕业并从事气体吸附比表面和孔径分析20余年的科学工作者，有责任与大家分享一下我对0991的见解及气体吸附法测定比表面的最新技术发展突破。

iPore 400为制药行业比表面积测定带来的惊喜

（一）测定小表面样品的重复性

iPore 400是理化联科最新开发的按照欧洲标准设计制造的4站或6站比表面和孔径分析仪，专门为了解决超低比表面材料的质量控制的痛点问题。该仪器从影响比表面测定的因素入手，严格控制由温度、体积和压力测量带来的误差，采用了一系列新技术，配合全自动智能脱气站，建立了新一代物理吸附仪的技术标准（上图）。

—新技术标准—

全域自动恒温系统

拥有双路进气预热及0.02℃高精度恒温系统，可根据需要在35-50℃之间设定恒定温度；实时显示全区域气路和歧管的系统温度，克服环境带来的误差。

压敏死体积恒定技术

通过压力传感器和伺服反馈电梯精确控制液氮液位，保持分析过程中死体积恒定。

32位芯片及电路系统

相比24位系统，压力传感器分析精度提升30倍以上，确保超低比表面测量的极致精度。

这些新技术的采用，可以用氮吸附测定0.005 m²/g左右的比表面积，大大突破了常规氮吸附的比表面下限极值（0.01m²/g）。

一种电解质膜的BET比表面=0.0076m²/g

仪器的长期稳定性是低比表面材料样品质量检测和质量控制的基础保证。为了验证新技术的准确性和长期稳定性，使用氮气测试比表面标准样品(标称值0.221±0.013m²/g，氪吸附)的重复性偏差（下表）。结果表明，iPore 400的即时重复性偏差优于0.1%，一天重复性偏差优于0.6%，四天长期稳定性优于1.0%！性能的全面优化使BET比表面测定长期重复性达到空前水平！

iPore 400可以配置6个独立的分析站（下图），具有极高的通量，不仅节省分析时间，提高了分析效率，而且6个站BET测定结果具有高度的一致性，重现性偏差同样优于1%。

iPore 400为制药行业比表面积测定带来的惊喜

（二）用氮吸附替代氪吸附

药品多为有机化合物，比表面值一般都很低。新版中国药典0991指出，对于比表面积小于 0.2m²/g 的供试品，为避免测定误差，可选用氪气作为吸附质；也可选用氮气作为吸附质，但必须通过增加取样量，使供试品总表面积至少达到 1m²方可补偿测定误差。氪气（Kr）因其在液氮温度下的饱和蒸汽压特性，是用于小比表面积样品的精密测试方法。但是，进行Kr吸附一般至少需要配备10 torr的高精密压力传感器以及分子泵，以分辨P/P0在10ˉ⁵~10ˉ⁴的极低压力环境下细微的压力变化，从而保证数据精确且稳定。氪吸附应用到小于0.05 m²的绝对表面积计算。

但是，一般的氪吸附的应用需要配置分子泵和10torr压力传感器，这给企业带来了额外的成本负担。iPore 400的黑科技可以在标准配置（机械泵和1000torr压力传感器）的条件下满足氪吸附的应用要求，P/P₀下限达到可重复的10ˉ⁵，这给企业带来了第一层惊喜！

iPore 400 COF测定的等温吸附曲线，在机械泵条件下，

P/P₀下限可到10ˉ⁵，且可完全重复测定！

其实，在77.4K的氪吸附实际还存在着许多问题，如其吸附层的性质和热力学状态并不明确，是固体还是液体？应该参照何种状态来计算P/P₀？与此连带的一些问题是，在远远低于三相点温度的环境下，氪作为被吸附相有怎样的浸润特性（因为在BET方法中，假设吸附质相完全浸润）？在77K的氮吸附中，可以观察到几乎所有材料都被完全浸润的特性，但在低于三相点温度时，这种情况可能是不同的。另一个不确定因素是氪分子的有效横截面积，它非常依赖于吸附剂表面，因此没有被很好地建立起来。从氪的过冷液体密度计算出的横截面面积是0.152 nm² (15.2 Å²），但通常会用较大的横截面面积值，甚至高达0.236 nm²（23.6 Å²）。采用较多的横截面积值是0.202 nm²（20.2 Å²）。除此之外，氪气的成本是氮气的240倍，这意味着氪吸附测定需要高昂的实验成本，会极大加重企业负担。为此，理化联科iPore 400新一代气体吸附分析技术已经用氮气成功地实现了氪吸附领域的超低比表面积测定。这给企业带来了第二层惊喜！

为了进一步验证上述研究成果的可靠性，我们用氮吸附测试了一个比表面积仅0.04m²/g的金属氧化物的完整吸附等温线和BET曲线，不仅两次测定（图a和b）相关系数都在0.9999以上，而且BET比表面完全重复！当关闭iPore 400的死体积恒定功能再进行测试时，虽然BET =0 .032并且相关系数R=0.9987，依然满足药典0991要求（图c），但可以看到数据质量已经很差，脱附曲线已经完全变形。而常规的氮吸附分析仪器的噪音已经完全掩盖了该样品的微弱吸附量，无法分辨（图d）。

a和b：iPore 400两次测定的结果，比表面积值可以完全重复；

c：iPore 400关闭死体积恒定功能的结果，可见BET回归系数下降，脱附曲线受液氮挥发导致的死体积变化，已经完全变形；

d：其它品牌仪器所测的结果，吸附量被仪器本身的噪声所掩盖，等温线显示为仪器本底的随机噪声曲线

iPore 400技术突破也为纳米薄膜的孔径分布分析带来佳音，这种吸附量极低的孔径分析不再需要液氩温度下的氪吸附，只需要按照常规操作即可。

工欲善其事，必先利其器!

贯彻药典新规和GB/T 19587-2017标准，准确测定原料药、药用辅料及其产品的比表面和孔径，进行精确的质量控制或检验，需要性能全面优化的可涵盖各种药用试品的分析仪器。配合iBox 26全自动智能脱气站，iPore400全自动比表面和孔径分析仪的一系列创新和突破，引领了下一代物理吸附分析仪的新标准。它的高稳定性、高重复性、高效率、超高性价比为中国企业全面贯彻中国药典0991带来了不断惊喜！

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