Sci. Transl. Med.|首医宣武医院吉训明院士团队：血浆蛋白+代谢双组学证实“老药冬眠”策略保护缺血性脑损伤

急性缺血性卒中（AIS）预后差，治疗性低温脑保护效果确切，但物理降温副作用显著、临床受限；药物诱导低温为最优替代方案。既往证实氯丙嗪联合异丙嗪（C+P）对小鼠具备脑保护作用，但跨物种有效性、人体安全剂量、代谢调控分子证据均缺失。

2026年6月27日，首都医科大学宣武医院吉训明院士、吴迪研究员、吴川杰主任医师及临沂市人民医院车峰远主任医师团队在《Science Translational Medicine》（IF=15.6）发表题为《The translational potential of drug-induced hypothermia in acute ischemic stroke》的研究论文。该研究系统评估C+P从啮齿类到非人灵长类再到AIS患者的转化潜力，并在I期临床试验中结合血浆蛋白质组学与代谢组学，明确其安全剂量及代谢调控机制。

• 小鼠：健康、MCAO卒中模型C57BL/6小鼠；分为C+P低温组、C+P常温组、空白对照组。

• 恒河猴：健康猴及自体血栓栓塞性卒中模型猴，C+P治疗组、健康对照组。

• 临床患者：32例AIS患者，开展随机双盲、安慰剂对照、剂量递增I期试验；采集给药24±6h外周血血浆，分为安慰剂、10mg、20mg、50mg、100mg C+P五组，每组6-8人。

• 从啮齿类→非人灵长类→I期临床，系统验证C+P疗效与安全性。

• 氯丙嗪+异丙嗪为廉价老药，32例I期耐受良好，无严重不良反应，临床实用性强。

• 首次联合血浆蛋白组与代谢组，证实代谢抑制，构建无创脑代谢标志物体系。

• 模拟冬眠代谢，广谱抗缺血损伤，弥补单靶点局限性。

研究方法：C57BL/6小鼠腹腔注射C+P（11.2 mg/kg），代谢笼监测呼吸参数，红外热成像监测棕色脂肪（BAT）及尾部温度。

研究结果：24℃环境下C+P组1h降至26℃并维持24h，31℃下≤34℃维持9h；无寒战，BAT温降、尾温显著升高（P<0.05），苯肾上腺素延缓降温（P<0.05）；VO₂、VCO₂、EE显著低于对照（P<0.001），RQ从0.9降至0.7，物理降温组各参数均升高，提示代谢应激；MRS示脑乳酸/肌酸比下降。

小结：C+P协同抑制产热、促进外周散热，诱导长效低温低代谢；代谢底物发生重编程，作用机制与物理降温代偿性应激存在本质差异。

研究方法：MCAO小鼠（缺血80min）分CPHT（C+P+低温）、CPNT（C+P+常温）及对照组，24h TTC染色测梗死体积，Berson评分评神经功能；¹³C葡萄糖示踪；MRS测乳酸/肌酸比。

研究结果：CPHT组梗死体积显著小于对照组（P<0.05）和CPNT组（P<0.01），神经功能改善，提示低温是核心保护机制。MRS示给药后3h、24h乳酸/肌酸比持续降低。¹³C代谢流示脑内TCA中间体总标记率下降（P<0.05），M2-柠檬酸（首次进入TCA）减少而M4-柠檬酸（多次循环）累积，BAT中¹³C标记亦显著下降，提示C+P在TCA下游形成代谢瓶颈，而非抑制上游糖酵解。

小结：C+P联合低温减轻梗死、改善功能；¹³C代谢流精准定位其在TCA下游形成瓶颈，抑制脑和BAT的葡萄糖氧化，揭示了药物作用节点。

研究方法：健康恒河猴静注C+P（2 mg/kg），监测体温及血浆代谢；栓塞性MCAO模型，DWI/T2评估梗死体积，NHPSS评估神经功能。

研究结果：C+P组体温1h降至33-34℃（P<0.0001），MAP轻度下降但正常，HR和RR无显著变化；血浆乳酸/丙酮酸比下降（P<0.05），FFA和β-羟基丁酸升高（P<0.05），脑MRS乳酸/肌酸比下降，提示代谢向脂肪酸氧化转换。卒中模型中，24h和30d梗死体积均显著小于对照组（P<0.01），NHPSS 7天内显著改善（P<0.05），患肢取食时间缩短（P<0.05）。

小结：C+P在灵长类中成功诱导低体温及低代谢，在卒中模型中呈现持久神经保护与功能改善，为临床转化提供关键支撑。

方法：32例AIS患者，随机双盲、安慰剂对照、剂量递增（10/20/50/100mg），监测安全性与体温。

研究结果：各组基线均衡；死亡及颅内出血事件经SMC评估均与C+P无关。SBP仅100mg组6h一过性下降（P<0.05）但无需干预，HR、RR无显著变化，无呼吸抑制或锥体外系症状。给药后4h体温呈剂量依赖性下降，100mg组ΔT=-0.333℃ vs 对照组+0.014℃（P<0.05）。

小结：C+P在10-100mg范围内安全性良好，100mg可诱导明确剂量依赖性体温下降，支持II期探索。

研究方法：给药后24h采集血浆进行LC-MS/MS蛋白质组学及非靶向代谢组+靶向代谢组学（TCA代谢物及糖脂指标）检测。

研究结果：血浆蛋白质组学：100mg vs 对照组共52个DEPs（38下调/14上调），PCA明显分离；下调通路富集于有氧呼吸和氧化磷酸化，CS、NDUFB5、NDUFB10、COX6C、ATP5F1E均显著降低（P<0.05），低剂量组无变化。代谢组学：100mg组TCA中间体整体下调，柠檬酸和异柠檬酸显著升高（FC>2）；血糖与C+P剂量（r=0.56）及药物残留（r=0.422）正相关；乳酸/丙酮酸比下降，FFA和β-羟基丁酸升高，与恒河猴结果一致。

小结：代谢组学与血浆蛋白质组学一致。证实：C+P抑制氧化磷酸化下游，致TCA上游柠檬酸堆积、糖利用减少而脂氧化增强，首次在人体中证实“低代谢”状态建立及其机制。

氯丙嗪联合异丙嗪（C+P）可在小鼠、猕猴诱导冬眠样低温低代谢并发挥脑保护；I 期临床证实静脉 10–100mg 安全，血浆蛋白+代谢组证实100mg特异性抑制全身线粒体糖代谢，具备急性缺血性卒中辅助治疗转化潜力。

供稿：赵盼月

编辑：市场部

参考文献：[1] Xu S, Wang Q, An H, et al. The translational potential of drug-induced hypothermia in acute ischemic stroke. Sci Transl Med. 2026 Jun 17;18(854):eady7847. doi: 10.1126/scitranslmed.ady7847.