衰老，不仅是皮肤老化，更是癌症、糖尿病、心血管疾病及阿尔茨海默病等慢性疾病的风险因素......

Section.01

衰老 & 代谢

衰老机制高度依赖代谢调控，其中营养感应失调 (即细胞感知营养能力下降) 与线粒体功能障碍被公认为核心衰老标志物。干预手段如热量限制、补充代谢物 (如 α-酮戊二酸) 及靶向药物 (如雷帕霉素) 均通过重塑细胞代谢发挥抗衰作用。

图 1. 衰老的标志^[1]。

Section.02

饮食管理

限食，是指在标准饮食基础上，按某一比例减少食物摄入量或者特定的某些成分含量来进行模型观察。

当营养过剩时，会激活细胞内营养传感器，同时抑制检测营养缺乏的传感器和抑制分解代谢反应，从而抑制适应性细胞应激反应，包括自噬、抗氧化防御和 DNA 修复^[2]。

相反，饮食限制会激活多种分子通路。饮食限制会导致大多数宏量营养素的摄入量减少，包括碳水化合物和特定氨基酸 (蛋白质的组成单元) 。葡萄糖及其代谢产物磷酸二羟丙酮 (DHAP) 水平的降低会导致 AMPK 活性增强和 mTORC1 信号传导减弱。核糖体生物合成和蛋白质合成受到抑制，而自噬作用增强。蛋白质和氨基酸水平的降低也会被整合应激反应通路感知，该通路通过 GCN2、真核翻译起始因子 2α (eIF2α) 和激活转录因子 4 (ATF4) 发挥作用，从而诱导长寿激素成纤维细胞生长因子 21 (FGF21) 的表达。

图 2. 饮食限制会激活多种分子通路^[3]。

总的来说，饮食限制可诱导修复和回收途径，并增强干细胞功能，细胞衰老被抑制，蛋白质稳态得到改善。这些对细胞和组织功能的积极影响共同作用，有助于延长寿命和健康寿命^[3]。

Section.03

补充代谢物：雷帕霉素

雷帕霉素是一种大环内酯类化合物，最早于 1960 年作为抗真菌药物被发现。

2009 年，美国国家衰老研究所 (National Institute on Aging, NIA) 干预测试项目首次证实，雷帕霉素能够延长野生型小鼠的寿命^[4]。此后，来自不同实验室、使用不同遗传背景小鼠的多项独立研究一致确认了雷帕霉素在延长寿命方面的显著效果。众多遗传学与药理学证据 mTORC1 信号通路的抑制是雷帕霉素延缓衰老和延长寿命作用的关键机制之一，雷帕霉素不仅通过抗癌效应延长寿命，更可能直接干预衰老进程本身^[5]。

图 3. 雷帕霉素通过 mTOR 信号通路调控寿命的理论模型^[5]。

Section.04

靶向药物：α-酮戊二酸

α-酮戊二酸 (AKG) 是三羧酸循环的关键中间产物，在多种代谢过程中发挥重要作用。

2014 年，Chin 等人首次报道了补充 AKG 可延长寿命的迹象，他们发现，以该代谢物喂养的秀丽隐杆线虫的寿命呈剂量依赖性延长，最大延长幅度接近 50%^[6]。之后又有文献报道，2% 钙-AKG (Ca-AKG) 有明显延长小鼠寿命的作用，在这些小鼠中补充 AKG 还显示全身炎症细胞因子水平降低，表明 AKG 可抑制慢性炎症，并改善多种健康指标，例如减少虚弱、减少脱发、维持体重和延长寿命^[7]。且在 2021 年的一项人体研究中，42 名健康受试者使用 AKG，使 DNA 甲基化水平降低 8 岁^[8]。AKG 具有多效性功能，其延长寿命的机制可能与 mTOR 激酶活性的下调有关，也可能是改善了蛋白质代谢与合成^{[6, 7]}。

               

图 4. AKG 活性示意图^[9]。

Section.05

最新研究：卡谷氨酸

卡谷氨酸是 N-乙酰谷氨酸 (NAG) 的功能类似物和氨甲酰磷酸合成酶 1 (CPS1) 的活化剂，用于研究与 N-乙酰谷氨酸合成酶 (NAGS) 缺陷相关的急性和慢性高氨血症，是一种已获批治疗高血氨症的药物。

在最新的研究中，Pilley 等人利用了雄性和雌性小鼠在 5 个年龄段、12 个器官中的代谢变化，建立了小鼠的“代谢时钟”^[10]。

图 5.构建代谢衰老时钟的流程^[10]。

该研究成功地从血浆中识别出 α-酮戊二酸 (AKG) 是一个关键的衰老相关分子，这个结果与之前的报道结论相符合。此外，在“时钟”中还发现了卡谷氨酸，这个分子出现在多个器官的时钟特征中，且水平随衰老下降。此外，作者还通过同位素示踪实验，清晰地捕捉到了人类细胞自身合成卡谷氨酸的信号。这个发现说明了内源性卡谷氨酸，很可能是类似于 AKG 的延寿分子。

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[1] Carlos López-Otín, et al. Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell. 2023 Jan 19;186(2):243-278.

[2] Mattison JA, et al. Caloric restriction improves health and survival of rhesus monkeys. Nat Commun. 2017 Jan 17; 8:14063. 

[3] Green, Cl. , et al. Molecular mechanisms of dietary restriction promoting health and longevity. Nat Rev Mol Cell Biol. 2022 Jan;23(1):56-73.

[4] David, et al. Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. Nature. 2009 Jul 16;460(7253):392-5.

[5] Apelo, Arriola , et al. Rapamycin: An InhibiTOR of Aging Emerges From the Soil of Easter Island. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016 Jul;71(7):841-9.

[6] Chin, Randall M. , et al. The metabolite α-ketoglutarate extends lifespan by inhibiting ATP synthase and TOR. Nature. 2014 Jun 19;510(7505):397-401.

[7] Shahmirzadi, et al. Alpha-Ketoglutarate, an Endogenous Metabolite, Extends Lifespan and Compresses Morbidity in Aging Mice. Cell Metab. 2020 Sep 1;32(3):447-456.e6.

[8] Dimidenko, O. et al. Rejuvant®, a potential life-extending compound formulation with alpha-ketoglutarate and vitamins, conferred an average 8 year reduction in biological aging, after an average of 7 months of use, in the TruAge DNA methylation test. Aging (Albany NY). 2021 Nov 30;13(22):24485-24499.

[9] Gyanwali, et al. Alpha-Ketoglutarate dietary supplementation to improve health in humans. Trends Endocrinol Metab. 2022 Feb;33(2):136-146.

[10] Pilley, et al. A metabolic atlas of mouse aging. Cell Metab. 2026 Feb 3;38(2):399-418.e7.