Cancer Nexus | 国家纳米科学中心唐智勇院士与青岛科技大学李雁涛教授团队工程化脂质纳米颗粒用于精准RNA递送：设计原则、靶向策略及临床

2026-04-28 11:04:45 Know it All光谱数据库

研究背景

RNA疗法通过精准调控细胞内基因表达，为癌症等多种复杂疾病治疗提供了新的策略。与DNA疗法相比，RNA仅需递送至细胞质即可发挥作用，从而避免基因组整合风险。然而，RNA分子易降解且带有强负电性，难以跨越细胞膜进入内部，递送效率长期制约其临床应用。脂质纳米颗粒（LNPs）兼具良好的生物相容性与规模化制备潜力的出现，其出现为解决这一关键瓶颈提供了重要突破。COVID-19 mRNA疫苗的成功应用进一步验证了LNPs作为RNA递送载体的临床价值。然而，在肿瘤等复杂疾病环境中，实现更高效且精准的体内递送仍是该领域面临的重要挑战。

文章概述

近期，国家纳米科学中心唐智勇院士与青岛科技大学李雁涛教授团队在Cancer Nexus 期刊发表综述，对LNPs的设计原则、靶向策略及临床前景上进行了全面整合。文章深入讨论了LNPs关键理化参数（形态、粒径、电位、pKa 等）以及核心组分（可电离脂质、辅助脂质、胆固醇和 PEG-脂质）的结构组成，在调控 LNPs递送行为、免疫原性和治疗效应中的作用规律。重点关注肿瘤与免疫器官的精准递送，总结了靶向分子修饰、组分调控、结构筛选以及给药途径等器官特异性递送策略，为LNPs的理性设计和未来发展提供了重要参考。

正文

一、LNPs的设计原则

LNPs的递送效率和体内行为受到多种因素的协同影响，其优化主要体现在理化性质调控与组分结构设计两个层面。

1. 理化性质调控：首先，粒径是决定组织分布的重要因素。通常20-200 nm的LNPs能够在体内保持较好的稳定性并实现有效组织渗透，其中较大的纳米颗粒更容易在肝脏和脾脏等器官中富集。其次，LNPs的内部形态决定mRNA的包封与释放效率。研究表明，具有立方相或倒六方相结构的LNPs更容易破坏内体膜，从而促进mRNA释放至胞质，提高转染效率。此外，LNPs的表面pKa值决定其电离行为与表面电荷特性。例如，当pKa处于6.2-6.5时更有利于静脉注射后实现肝脏基因表达，而略高的pKa（6.6-6.9）则有助于增强mRNA疫苗的免疫原性。

图1 LNPs的组分结构

2. 关键结构组分设计：LNPs通常由四种核心脂质构成，每类组分均在递送过程中发挥特定作用（图1）。可电离脂质是LNPs的核心功能组分，其头基结构能够调控mRNA包封能力、内体逃逸效率以及器官靶向性；连接体结构包括酯键或二硫键等可裂解单元，可促进LNPs体内降解以减少长期蓄积毒性；尾链结构则指通过引入不饱和键、分支碳链等，调控脂质分子的几何形状和膜流动性，从而优化膜融合与内体逃逸效率。辅助脂质、胆固醇及PEG脂质则分别在改善细胞摄取效率、调节胞内转运路径以及重塑体内循环与分布行为等方面发挥重要作用。通过对这些结构要素进行系统调控，能显著影响LNPs的体内递送行为以及最终治疗效果。

二、LNPs的靶向设计策略

如何突破传统LNPs肝脏富集限制，实现多器官精准递送，是当前RNA递送领域的重要研究方向。该综述重点总结了四类代表性策略。

（1）靶向分子修饰策略：通过在LNP表面引入抗体、多肽或小分子配体，可实现与特定受体的分子识别，从而增强在目标组织中的富集。例如：甘露糖修饰的LNPs能够通过甘露糖受体靶向抗原呈递细胞；抗体修饰的LNPs可以实现T细胞或内皮细胞的精准递送。这一策略为免疫细胞工程化和癌症免疫治疗提供了重要工具。

（2）组分调控靶向策略：通过调控LNPs中各组成比例或引入附加组分及其结构，改变LNP体内分布行为。例如：SORT（selective organ targeting）策略中，通过加入阳离子、阴离子或中性脂质，可将mRNA表达分别导向肺、肝或脾等器官（图2a）。PILOT（peptide-integrated lipid organ targeting）策略中，将天然氨基酸或靶向基序直接整合进脂质分子结构，从而实现对胸腺、骨骼等组织的高度选择性递送（图2b）。

图2 （a）SORT策略调控LNP组分实现mRNA的组织特异性递送；（b）PILOT策略合成的LNP肽基离子化脂质

（3）脂质结构优化与高通量筛选：主脂质作为LNPs的核心功能组分，其结构的微小变化可显著影响递送效率与器官选择性。研究人员结合脂质库构建、高通量合成、DNA条形码体内筛选以及人工智能辅助设计等方式，开发出多种具有器官选择性的脂质分子，为突破传统递送瓶颈提供了关键技术支撑。。

（4）给药途径优化：不同给药方式同样会显著影响LNPs的体内分布（图3）。例如：静脉注射有利于全身递送，肌肉注射适用于疫苗免疫，肺部雾化吸入可实现呼吸系统治疗，鞘内或瘤内注射则能够提高局部精准治疗等。通过合理选择给药途径，可以进一步提升LNPs在特定组织中的递送效率。

图3 mRNA-LNPs制剂的给药途径

三、未来展望

尽管LNP技术在RNA疫苗和基因治疗领域已经取得突破性进展，但其进一步临床转化仍面临诸多挑战，包括长期稳定性、免疫原性控制、规模化生产以及质量一致性等问题。未来，随着脂质化学、纳米制剂工程以及精准靶向技术的持续发展，LNPs有望突破现有递送局限，实现对肿瘤、免疫器官乃至中枢神经系统的精准RNA递送。工程化脂质纳米颗粒也将成为推动RNA疗法和精准医学发展的关键技术平台。

论文信息：

Engineering Lipid Nanoparticles for Precision RNA Delivery: Design Principles, Targeting Strategies, and Clinical Prospects

Cancer Nexus

DOI: 10.1002/cnx2.70021

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cnx2.70021

期刊介绍

Cancer Nexus 创刊于2025年，是由 Wiley发行的开放获取、同行评议（Peer-Review）国际肿瘤学期刊。期刊专注于刊发肿瘤领域临床诊疗、基础研究及转化医学的前沿成果，重点覆盖肿瘤精准诊断与治疗、发病机制解析、靶向药物研发、免疫治疗进展，以及人工智能、多组学技术在肿瘤研究中的交叉应用等方向，旨在搭建连接临床、基础、人工智能的癌症研究成果展示平台，贯通国内与国际的学术沟通桥梁。

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