中山大学药学院捷报！MST助力破解肿瘤免疫耐药

2026-04-15 15:52:13, 韩中英（博士）诺坦普科技（北京）有限公司

关键词: 肿瘤免疫|抗体|多肽|药物递送|纳米生物|创新药|MST

研究背景

癌症治疗的双重瓶颈

肿瘤免疫治疗虽为癌症治疗带来革命性突破，却受限于肿瘤免疫抑制微环境的双重瓶颈——PD-L1介导的T细胞功能异常和CXCL8驱动的髓系细胞募集，导致仅约20%患者能获得持久应答。其瓶颈在于肿瘤内在的适应性耐药及肿瘤免疫抑制微环境中的免疫抑制细胞网络。

一方面，肿瘤细胞固有PD-L1的上调通过持续激活PD-1/PD-L1轴导致T细胞耗竭；另一方面，免疫抑制性髓系细胞的浸润会通过细胞因子级联反应和代谢竞争，显著抑制细胞毒性T细胞的肿瘤浸润。因此，有效的治疗策略需同时增强T细胞功能并减少免疫抑制细胞浸润，以实现协同抗肿瘤免疫效应。

研究内容

中山大学发表Cell子刊

2026年1月，中山大学药学院（深圳）高艳锋团队在《Cell Reports Medicine》（IF:10.6）发表重磅研究，题为”Design of a bispecific peptide-nanozyme conjugate for cancer immunotherapy“，借助微量热泳动（MST）技术，成功开发出一种双特异性多肽偶联物，实现“阻断免疫检查点+抑制抑制性细胞募集”双管齐下，攻克肿瘤微环境中免疫抑制细胞浸润、T细胞功能受损的双重难题。

研究团队先解析CXCL8与CXCR1/2的相互作用界面结构，并以此为基础确立结构导向的研发策略。基于该结构解析结果，设计出靶向CXCR1/2的先导多肽，又通过多肽截短、反向异构化及定点突变的分步优化手段，对多肽的稳定性与靶点结合亲和力开展迭代式改造，最终成功获得具备蛋白水解抗性的D型多肽q6w（Fig. 1 A）。

Fig. 1 A 双特异性肽的设计与作用机制示意图

为进一步强化T细胞介导的抗肿瘤免疫应答，研究团队将q6w与课题组前期筛选获得的PD-L1阻断多肽进行融合，构建得到嵌合多肽 qGA（Fig. 1）。

该双特异性多肽可发挥双重调控作用，一方面通过阻断CXCL8-CXCR1/2信号轴抑制免疫抑制细胞的肿瘤募集，另一方面通过阻断PD-1/PD-L1免疫检查点恢复T细胞的正常功能，以此实现对肿瘤微环境的协同重塑。

为了验证重塑后的双特异性肽qGA的协同作用，研究人员使用NanoTemper公司的分子互作平台Monolith，对膜蛋白CXCR1、CXCR2分别与多肽qGA及AGq之间的相互作用强度进行定量表征（Fig. 1 B and C）。

为此，研究人员构建了稳定过表达eGFP- CXCR1和eGFP- CXCR2的细胞，并使用膜蛋白提取试剂盒制备细胞膜组分，通过eGFP荧光信号开展微量热泳动（MST）实验。

Fig. 1 B and C双特异性肽与 CXCR1/2 结合亲和力的微量热泳动检测

微量热泳动（MST）实验显示，与q6w相比，AGq 和qGA与CXCR1的结合亲和力均显著提升，且qGA与CXCR2的结合亲和力提升2倍。与此一致，这些双特异性肽抑制细胞迁移的能力也显著增强。

MST技术优势

轻松搞定构象脆弱、难以纯化的膜蛋白

在本研究中，科研团队通过微量热泳动（MST）技术对双特异性肽与CXCR1/2之间的结合亲和力进行定量表征。微量热泳动（MST）技术可借助融合增强型绿色荧光蛋白（eGFP）实现直接检测，无需对蛋白进行额外固定和标记，能够在接近生理状态的溶液环境中检测分子间的相互作用。该技术对构象脆弱、难以纯化的膜蛋白尤为友好。且检测结果不依赖于分子量的变化，具有样品用量少、检测速度快、操作便捷等优势，得到广大科研工作者的青睐。