贾伟团队双中心大队列研究登Alzheimer's & Dementia：胆汁酸调控阿尔茨海默症病理演变

阿尔茨海默病（AD）作为最常见的神经退行性疾病，以细胞外Aβ淀粉样蛋白沉积与细胞内Tau蛋白过度磷酸化为核心病理特征。越来越多证据表明，AD并非单纯脑部病变，代谢紊乱与肠脑轴调控是驱动病理发生发展的关键环节。上海交通大学医学院附属第六人民医院贾伟、陈天璐团队长期致力于绘制AD的代谢演进全景图，试图从海量的代谢物中寻找AD发生、发展的脉络隐线，为疾病防治提供新思路和新靶点。

肠脑轴新范式

肠道菌群-胆汁酸-脑，AD代谢核心轴

作为阿尔茨海默病代谢组学协会（ADMC）核心成员，团队联合全球二十余个顶尖科研团队，系统解析AD代谢机制，并取得一系列重要进展：

● 率先建立胆汁酸与认知障碍的关键关联

轻度认知障碍人群的临床与影像表型和胆汁酸类代谢物相关，提出“肠道菌群-胆汁酸-脑”代谢轴在AD及肝性脑病发生发展中发挥核心作用；【点击查看原文解读】

● 揭示AD临床进展的性别特异性胆汁酸特征

依托阿尔茨海默病神经影像学计划（ADNI）十年随访队列，明确AD临床进展轨迹存在显著性别差异，并筛选出与临床分期、疾病进展密切相关的性别特异性胆汁酸标志物；【点击查看原文解读】

● 锁定临床分期相关代谢物与新干预靶点

基于中国CPAS队列研究，发现结合型胆汁酸、支链氨基酸等代谢物可反映AD临床分期，并提出血氨代谢异常有望成为AD防治新靶点。【点击查看原文解读】

贾伟教授团队十余年AD等精神类疾病研究历程

相较于临床分期，病理分期是AD研究更核心、更前沿的方向。本研究聚焦AD病理演进，系统分析中国CPAS、美国ADNI两大队列胆汁酸谱，证实：脱氧胆酸（DCA）、石胆酸（LCA）家族与基线病理水平及2年内病理进展显著相关，并从影像转录组层面揭示其通过线粒体与能量代谢通路调控Aβ、Tau沉积的关键机制。

双队列重磅锁定

DCA与LCA家族—AD病理“幕后推手”

研究对中美两大队列（CPAS，n=1397； ADNI，n=1275）进行并行验证，结合血液胆汁酸谱、脑脊液指标、PET影像病理数据，获得突破性发现：

● 认知损伤的代谢印记

认知障碍患者血液中DCA家族水平显著升高，成为认知衰退的重要外周信号；

● Aβ病理的精准区分

LCA家族水平在Aβ沉积阳性/阴性人群中差异显著，直接关联核心病理发生；

● 衰老与AD的分子桥梁

肠道菌群产生的DCA、LCA，是连接机体衰老与大脑病理改变的关键分子。

影像转录组学揭秘

胆汁酸如何驱动AD病理？

借助影像转录组学技术，揭示了DCA、LCA家族通过多条关键通路推动病理进程：

● 破坏线粒体功能与能量代谢，导致神经细胞能量衰竭；

● 干扰神经信号与免疫调节，加剧神经炎症与突触损伤；

● 最终协同加速Aβ沉积与Tau过度磷酸化，推动AD病理恶化。

纵向随访追踪

预测AD病理进展的新星

基于ADNI队列长期随访数据进一步证实：患者血液中结合型初级胆汁酸比例、牛磺脱氧胆酸（TDCA）等关键胆汁酸指标与脑脊液Aβ42、p-tau恶化速度显著相关，表明特定胆汁酸特征可以作为监控AD病理演变的标志物。

结语与展望

本研究从病理层面拓展了胆汁酸在AD中的核心作用，印证了“肠道菌群-胆汁酸-脑轴”理论，明确了DCA与LCA家族参与Aβ和Tau沉积的病理机制，为AD血液学诊断提供了新标志物，也为靶向肠-脑轴的药物研发指明了方向。

随着代谢组学技术从非靶向广筛迈入精准定量阶段，贾伟教授带领麦特绘谱研发团队自2008年起，针对胆汁酸检测方法不准、分析方法不足、关联策略不当等问题，自主研发了从胆汁酸检测试剂盒→全自动定量智能软件→菌群与代谢物关联方法学→云平台→多组分药代动力学分析的全流程解决方案，相关成果发表于Analytical Chemistry, Bioinformatics等权威期刊，为国内外学者开展胆汁酸相关研究奠定了坚实的方法学基础。

目前，麦特绘谱已推出多款胆汁酸检测产品，覆盖近300种胆汁酸，涵盖游离型、结合型、氨基酸结合型、二肽结合型、多胺结合型、酰基结合型、脂肪酸结合型等新型修饰胆汁酸，适用于血液、组织、粪便、肠内容物、胆汁等多种样本类型，支持从基础机制探索到临床疾病诊断的多场景应用。

贾伟教授汇聚国内外专家团队，聚焦胆汁酸方法开发和功能研究二十余载，追寻前沿从头合成新型修饰胆汁酸标准品。

标准品和同位素内标一对一矫正定量，多项方法学文章支撑，检测结果更精准。

极低微量和多对同分异构体高效分离，五大新型修饰类型强覆盖近300种胆汁酸。

QC等多重质控，严格方法验证，结果稳定可靠。

已协助发表胆汁酸项目文章100+篇，50+篇影响因子（IF）>10分。

新型修饰胆汁酸惊现顶刊，大量功能研究尚属空白，探索空间广阔，作为关键代谢信号分子，在肝、肠、脑、代谢及肿瘤等多类疾病中均展现出重要的诊断与治疗潜力。

参考文献

1. MahmoudianDehkordi S, Arnold M, Nho K, et al. Altered bile acid profile associates with cognitive impairment in Alzheimer''s disease—an emerging role for gut microbiome[J]. Alzheimer''s & Dementia, 2019, 15(1): 76-92.

2. Xie G, Wang X, Jiang R, et al. Dysregulated bile acid signaling contributes to the neurological impairment in murine models of acute and chronic liver failure[J]. EBioMedicine, 2018, 37: 294-306.

3. Jia W, Rajani C, Kaddurah‐Daouk R, et al. Expert insights: the potential role of the gut microbiome‐bile acid‐brain axis in the development and progression of Alzheimer''s disease and hepatic encephalopathy[J]. Medicinal research reviews, 2020, 40(4): 1496-1507.