Blood | 暨南大学逯丹成果：给血栓做“空间蛋白质组学”，揪出导致脑卒中恶化的“分子开关”

急性缺血性卒中（AIS）是我国致死、致残的 “头号杀手” 之一，机械取栓与药物溶栓是临床核心治疗手段，但部分血栓因质地坚硬，不仅难以取出，还会产生溶栓抵抗，成为血管再通失败、患者预后不佳的关键难题。血栓硬度为何天差地别？其内部藏着怎样的分子调控密码？这一困扰卒中领域多年的问题，终于有了突破性答案！

2026年3月3日，暨南大学附属第一医院逯丹研究员团队在血液学顶刊 Blood （IF=23.1）上发表了题为“Pathogenic Role of SERPINB3-positive Neutrophils in Reinforcing Thrombus Stiffening during Ischemic Stroke”的研究文章，首次将空间蛋白质组学技术创新性应用于血栓研究，成功鉴定出驱动血栓硬化的关键 “分子开关”——SERPINB3 阳性中性粒细胞，并揭示其调控血栓硬化的核心信号通路 SERPINB3-TGFβ1-COL1A1。研究证实，靶向 SERPINB3 可显著提升溶栓效率、延长有效再灌注时间窗，为缺血性卒中的精准治疗开辟了全新方向！

为精准解析血栓硬化的核心机制，研究团队设计了一套层层递进的创新技术方案，实现了对血栓的 “空间定位 + 精准捕获 + 深度分析”：

• 绘血栓空间图谱：收集 AIS 患者机械取栓术后血栓样本，通过 3D 组织透明成像结合多重免疫荧光染色，清晰呈现血栓内部免疫细胞的空间分布特征；

• 精准捕获关键细胞：利用激光显微切割技术分离血栓中 MPO 阳性中性粒细胞，结合高灵敏度空间蛋白质组学，完成微量细胞的蛋白质表达谱分析；

• 临床关联筛靶标：将蛋白质组数据与患者 90 天预后（mRS 评分）关联，筛选出与预后密切相关的核心蛋白；

• 功能验证明机制：借助小鼠血栓模型、基因敲除、细胞移植等实验，全面验证候选蛋白的功能与调控机制。

这套技术策略突破了传统血栓研究 “整体分析” 的局限，真正实现了血栓研究的 “看得到、抓得准、测得透”。

一、血栓空间图谱：中性粒细胞是“主角”

通过3D成像和多重染色，研究首次绘制人类 AIS 血栓免疫细胞空间分布图，证实中性粒细胞（MPO⁺）是血栓中最丰富的免疫细胞，且主要富集在胶原密集的血栓外壳区域，其富集程度与血栓硬度增高、患者预后差显著相关 ——COL1A1⁺/MPO⁺细胞比例与患者 90 天 mRS 评分相关系数达 0.634（p<0.001），直接印证了中性粒细胞在血栓硬化中的关键作用。

人类缺血性卒中（AIS）血栓中免疫细胞的空间分布图谱

二、空间蛋白质组学：锁定SERPINB3是血栓硬化的关键 “分子开关”

对 34 例 AIS 患者血栓中性粒细胞的空间蛋白质组学分析显示，研究共鉴定出 2297 种蛋白质，其中 180 种在预后好坏两组间差异表达，SERPINB3 是上调最显著的蛋白之一。更重要的是，多变量回归分析证实，SERPINB3 是独立于血糖、NIHSS 评分、D - 二聚体的卒中预后因子，联合 SERPINB3 的预测模型 AUC 达 0.946，预测效能显著优于单独临床指标。

空间蛋白质组学锁定“真凶”——SERPINB3

三、机制解析：SERPINB3如何“硬化”血栓？

研究首次揭示了 SERPINB3 调控血栓硬化的分子通路：中性粒细胞在氧化应激环境下上调 SERPINB3 表达，进而激活 TGFβ1 信号通路，促进中性粒细胞胞外陷阱（NETs）形成和 COL1A1 胶原沉积，最终导致血栓硬化、溶栓抵抗。体外实验进一步证实，敲低 SERPINB3 或抑制 TGFβ1，可显著降低 COL1A1 和 NETs 表达，逆转血栓硬度增高的效应。并且外源性SERPINB3蛋白处理可增强血栓硬度和胶原沉积，该效应可被TGFβ1抑制剂逆转。

中性粒细胞通过SERPINB3-TGFβ1-COL1A1影响血栓形成

四、靶向 SERPINB3 为卒中治疗带来新突破

在小鼠模型中的功能验证取得了令人振奋的结果：敲低 SERPINB3 或使用 TGFβ1 抑制剂，不仅能延缓血栓形成、提高 rt-PA 溶栓效率，还能有效减小脑梗死体积、改善小鼠神经功能恢复，且未观察到明显出血等副作用；而靶向 SERPINB3 联合 rt-PA 的联合治疗方案，更实现了神经功能恢复的协同增效。

基因敲除确认——SERPINB3是血栓硬化的“必要因子

本研究通过空间蛋白质组学技术，首次揭示了中性粒细胞SERPINB3在缺血性卒中血栓硬化中的核心作用，主要结论如下：

• 中性粒细胞是AIS血栓中主导免疫细胞，富集于胶原密集的硬化区域；

• SERPINB3是中性粒细胞中与患者预后相关性最强的蛋白质，可作为独立预后标志物；

• SERPINB3通过TGFβ1-NET-COL1A1信号轴促进血栓硬化和溶栓抵抗；

• 靶向SERPINB3可显著增强溶栓疗效、改善神经功能恢复，且安全性良好。

本研究为缺血性卒中提供了：

• 一个新的预后生物标志物：SERPINB3表达水平可辅助预测患者90天功能结局。

• 一个新的治疗靶点：针对SERPINB3的干预策略有望突破当前溶栓治疗的时间窗限制。

本研究建立的空间蛋白质组学研究范式，不仅适用于血栓研究，也可推广至肿瘤微环境、纤维化疾病、自身免疫病等多种涉及细胞空间异质性的疾病领域，具有广泛的应用前景。

作为空间蛋白质组学领域的深耕者，青莲百奥始终以前沿技术为核心，打造专业技术服务体系，助力科研人员从单细胞与空间维度，深度解析生命活动的复杂调控机制。

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Zang, Jiankun et al. “Pathogenic Role of SERPINB3-positive Neutrophils in Reinforcing Thrombus Stiffening during Ischemic Stroke.” Blood, blood.2025029516. 3 Mar. 2026, doi:10.1182/blood.2025029516.

供稿：杨辰

编辑：市场部