XRD药品测定中常见问题及其解决方法

在药品开发的过程中，XRD承担着原料药多晶型筛选、制剂中晶相鉴定、质量管理等诸多重要职责。

不少技术人员也常被"昨天的测定和今天的峰位略有偏差""强度比每次都不一样""出现了从未见过的峰"等"原因不明的问题"所困扰。

特别是药品等有机物，往往具有易于取向、粉碎后会转变为无定形或其他多晶型等对XRD测定极为敏感的性质，稍有不慎就会影响多晶型判定和鉴定结果。

本文将以通俗易懂的方式，不仅限于药品领域，对实际工作中常见的、容易在XRD测定判断上产生困惑的案例及其规避思路进行详细解说。

药品的多晶型判定，不仅需要峰位信息，强度比同样至关重要。

然而，强度比不稳定的情况非常多见，令人感到颇为苦恼。

药品现场处理的粉末，往往容易混入粗大颗粒，或因针状、板状结晶而产生强烈取向，这些条件都会导致强度比出现波动。

大颗粒的问题很好理解，当粒径过大时，X射线无法在各个随机方向上发生衍射，强度比便不稳定。

择优取向的问题，此处以针状晶体为例说明：针状结晶会使特定晶面优先排列，导致某些峰的强度异常偏高。

狭缝宽度不同，入射X射线的总量和照射区域就会发生变化，尤其在低角度侧衍射峰强度会产生大幅波动。特别是在多台仪器共用或仪器更新时，很容易忽略入射狭缝宽度，这是常见问题。

若选择的入射狭缝过大，则在低角度下覆盖区域增加，有时甚至照到玻璃样品架上或被浪费在其他区域，导致强度反而更低。

图3. 狭缝宽度导致的图谱差异

在药品分析中，当出现未知峰时，往往会担心"是不是分解了？""是不是出现了新晶型？"，但实际上，由装置或样品架引起的情况非常常见。

铝制样品架等材质，可能会产生其固有的峰。

只需尝试无样品的空白测定(blank测定)，原因可能立即水落石出。

图4. 各种样品架的空白测定

当Kβ线混入时，在强度较高的峰附近（低角度侧）可能会出现陌生的峰。

这种现象的显著特点是，容易发生在装置更新后、移机后、维护后等装置环境发生变化的时期。

大多数情况下，原因是去除Kβ线的滤光片未安装，或滤光片厚度不适当。

图5. 有/无Kβ滤光片

X射线管球长时间使用后，可能因内部发射装置部件老化而产生不纯的衍射线，如灯丝的WL α 等。

当光管经常持续运作，且使用时间接近规定值，或感觉整体衍射强度下降时，可视为光管开始劣化的信号。

这种情况下，建议考虑更换光管或进行适当的维护。

图6. 光源不纯线的示意图谱