从晶胞到孔隙：理学带你“看透”片剂溶出的微观真相！

当制剂的溶出速度出现差异时，首要确认的是：药剂中是否确实含有完全相同的原料药，且其物理状态是否保持一致。在处方筛选或生产过程中，如果结晶构造发生了变化，这种差异将直接体现为溶出速度的差异。因此，在制剂开发过程中，对结晶多态性的管理至关重要。

正如我们此前介绍过的，粉末X射线衍射（PXRD）是鉴定原料药种类或多晶型的代表性手段。图1展示了PXRD中使用的样品架照片。在进行PXRD分析时，通常将粉末样品充填至中，平整表面后利用“反射法”进行测定。通过将片剂粉碎成粉末状，即可利用此方法鉴定其中的多晶型。另一方面，如果采用“透射法”的光学系统并搭配专用的片剂测量样品台，则可以在不破坏片剂的前提下，直接鉴定其中原料药的多晶型。

图2展示了使用片剂专用样品架对片剂（商品名：Theodur，特奥多片）进行测定的示例。通过对比片剂的测定图谱与原料药的图谱，可以确认该片剂中所含的原料药为无水物型晶体。

图2：片剂与原料药的 XRD 图谱对比

（上图点击可放大）

即使原料药的成分和结晶构造完全相同，溶出速度有时也会出现差异。在这种情况下，极有可能是因为制剂内部的粒子分布或孔隙结构的差异所致。正如我们在此前的博文中介绍过的，X射线CT是一种可以在不破坏样品的前提下，对其内部进行三维观察的工具。由于无需切割即可确认片剂的整体内部结构，因此可以将导致溶出延迟的粗大颗粒、局部孔隙以及压缩不均等现象可视化。

这里我们将介绍一个评价案例：片剂 a（原研药）与片剂 b（仿制药），两者的原料药与辅料组成完全相同。^1）

通过拉曼光谱法和 PXRD 分析，确认了片剂 a 和 b 的成分是完全一致的。然而，这两种片剂表现出了截然不同的溶出曲线：片剂 a 溶出度达到 80% 仅需约 5 分钟，而片剂 b 达到 80% 溶出则需要约 15 分钟，二者溶出速度差异显著。

图3展示了片剂 a 和 b 的X射线CT图像。对比内部结构可以看出，片剂 a 由均匀且微细的粒子组成，而片剂 b 中则存在多个数百微米的粗大凝集体。论文指出，这些凝集体的存在可能延缓了溶解过程，从而导致了溶出曲线的差异。

注：此处所示的X射线CT图像由我司X射线研究所拍摄，并由明治药科大学的深见教授发表。

图3：片剂 a、b 的 X 射线 CT 图像

（箭头所示：凝集体）

（上图点击可放大）

在分析过大量医药制剂后，我们希望向大家传达一个核心观点：物质的微观结构与其物理性质之间存在着紧密的平衡关系，无论是原药的晶体结构还是制剂的整体结构，都是决定药效的关键要素。

正如本文所述，片剂的溶出速度是由成分、晶型、粒子分布、孔隙结构以及压片工艺等多种因素复合影响而成的。若要消除溶出度的波动，物相分析与结构形貌分析相结合的多维度手段必不可少。在研发阶段引入这些视角，不仅能减少量产时的不合格批次，还能确保溶出曲线的稳定性，从源头上预防质量问题的发生。

希望本文能为正困扰于溶出波动问题的各位同行提供一些解决问题的思路与启发。