Nature cell biology: 有丝分裂异常通过触发细胞核上力学敏感点引起细胞分裂周期停滞

有丝分裂异常导致单倍体的形成通常与癌症的诱发存在相关性，为了应对单倍体，细胞会激活肿瘤抑制基因p53，从而启动一种监视机制，抑制细胞增殖并促进细胞衰老。然而，触发这一现象的机制尚不清楚。近期研究发现，有丝分裂异常会导致核变形、核软化以及核纤层和异染色质的改变，从而在有丝分裂结束后，会触发细胞核上力学感受器变化而快速激活p53/p21通路。近日来自美国的研究团队使用布鲁克JPK NanoWizard 4型原子力显微镜通过测量细胞核刚度，揭示了细胞核上的力学敏感点状态，为癌症的研究进展提供了新的实验数据。（Nature cell biology, 2025. doi: 10.1038/s41556-024-01565-x）

实验使用人RPE-1细胞，通过auxin诱导染色体产生有丝分裂异常。在本研究中原子力显微镜（AFM）是测量核刚度的关键工具。研究者将该设备安装在Nikon倒置荧光显微镜上，实现活细胞成像和力学测量。使用MLCT探针以2nN的力、5µm/s的速度压入核表面500nm深度。通过Hertz模型拟合力-距离曲线，计算杨氏模量（Young''s modulus），量化核刚度。结合光学和生化技术，实现了从宏观（细胞周期）到微观（核变形）的全面分析。

实验结果表明，染色体异常分离导致细胞在G1期快速激活p53/p21（1-2小时内），其现象区别于DNA损伤（无γH2A.X或53BP1焦点增加）、复制应激或有丝分裂延长。p53依赖性arrest阻止了非整倍体细胞的增殖。染色体异常分离后，核形状呈现异常（固度降低，出现内陷），lamins分布不均（斑块状），异染色质减少（HP1α和H3K9me3/H3K27me3水平下降），lamin B1在LADs的结合减弱。AFM测量证实核软化：杨氏模量显著降低，表明细胞核刚度下降。这种软化独立于细胞骨架。

这项研究提出了“细胞核上力学敏感点”的存在：染色体分离异常通过改变染色质-NE界面，诱导核变形和软化，增加核膜张力，从而激活mTORC2/ATR/AKT信号级联，最终上调p53/p21。该检查点充当G1期“守门员”，防止单倍体传播，与传统检查点（如DNA损伤响应）互补。

布鲁克AFM的精确测量（分辨率高、活细胞兼容）是揭示这一机制的关键，推动细胞生物物理学从描述性向定量性转变。该研究强调了力学信号在基因组稳定中的作用，为多学科融合（如生物力学与肿瘤学）提供了研究范式。

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