活性药物成分结构对 Hansen 溶解度参数的影响（I）

2026-02-27 09:58:28, Eva Petříková Gravite Science

药物（API）结构对 Hansen 溶解度参数的影响

药物研发中，处方设计（Preformulation）是关键步骤，其中活性药物成分（API）和辅料之间的相容性是关键参数。Hansen 溶解度参数（HSP）可以作为可靠且合适的预测模型简化这一过程， HSP 还可以描述和表征被测物质的表面特性。准确地说，API 和辅料的表面特性会影响所得剂型的相容性。

基于反气相色谱（IGC）根据 Snyder 和 Karger 吸附模型测定了 6 种不同化学性质的API （他达拉非、盐酸伐地那非三水合物、甲芬那酸、半富马酸比索洛尔、美洛昔康和吲哚美辛）的 HSP。

本研究旨在探讨 API 结构对 HSP 的影响，并证明该方法对被测物质不同化学性质的敏感性。实验结果表明， API 化学性质对 HSP 的影响。这些结果可以更好地了解药物开发过程中的 API 行为。

目前，预测 API 与辅料的相容性主要有三种方法：模型（即 QSPR、COSMO-RS）筛选，或使用实验设计方法）。然而，现有模型无法提供有关物质的准确信息，也无法模拟被检查样品的真实行为。筛选的使用和实验设计是非常耗时且材料密集型的方法。因此，研究 Hansen 溶解度参数是否可以更好地阐明 API 与赋形剂的相容性是非常值得的。HSP 可用于预测 API 或赋形剂在某些溶剂或环境中的溶解度，以及 API 和赋形剂之间的相容性（Bashimam，2015）。此外，HSP 还用于探索药物的溶解度行为。此外，HSP 还用于探索药物的溶解度行为。汉森溶解度参数基于众所周知的基本原理，“相似相溶”。在此基础上，由于它们的溶解度参数（δD，δP，δH）的相似性，可以描述材料的相容性和混溶性，尤其是 API 和赋形剂之间的相容性和混溶性（Hansen，2007 年）。

Snyder-Karger模型的定义与应用

Snyder-Karger模型是反气相色谱（IGC）中用于关联探针分子保留行为与固定相（如API）表面热力学性质的核心理论框架。该模型基于溶解度参数理论和吸附能的多维线性分解，旨在通过实验数据解析材料的Hansen溶解度参数（HSPs），具体定义如下：

1. 理论基础

Snyder-Karger模型建立在Hansen溶解度参数（HSPs）理论和线性自由能关系（LFER）的基础上，其核心假设是：
探针分子与固定相之间的吸附能（−ΔE_A）可分解为分散（D）、极性（P）、氢键（H）三种相互作用的线性叠加，即：

其中：

δ_D,δ_P,δ_H：固定相的Hansen溶解度参数（待求解）；

δ_iD,δ_iP,δ_iH：第iii个探针分子的Hansen溶解度参数（已知）；

−ΔE_A：通过实验测定的吸附能（来自IGC数据）。

2. 数学模型

Snyder-Karger模型通过构建矩阵方程将实验数据与HSPs关联。假设使用n种探针分子（n≥3），则对每个探针可写出方程：

该方程组可表示为矩阵形式：

X⋅δ=y

其中：

X：n×3矩阵，每行为探针的HSPs（δ_iD,δ_iP,δ_iH）

δ：待求解的固定相HSPs向量（δ_D,δ_P,δ_H）

y：实验测得的吸附能向量（−ΔEA1,−ΔEA2,…,−ΔEAn）。

通过最小二乘法求解该超定方程组，得到固定相的HSPs估计值：

Van Krevelen方法的定义与应用

Van Krevelen方法是一种基于基团贡献法（Group Contribution Method, GCM）的理论模型，主要用于估算高分子材料及有机化合物的物理化学性质，如溶解度参数、玻璃化转变温度（T_g）、摩尔体积等。该方法由荷兰化学家Dirk W. van Krevelen提出，其核心思想是将分子结构分解为若干官能团，通过各基团对目标性质的贡献值进行加和计算，从而预测未知物质的性质。

1. 理论基础

Van Krevelen方法基于以下假设：
分子或聚合物的宏观性质可由其组成官能团的贡献线性叠加得到。每个官能团的贡献值通过大量实验数据回归分析确定，最终形成系统的基团贡献数据库。

2. 溶解度参数的估算（以Hansen参数为例）

van Krevelen方法常用于计算Hansen溶解度参数（HSPs），包括分散力（δD）、极性（δP）、氢键（δH）三个分量。具体步骤如下：

基团分解：将分子分解为已知贡献值的官能团（如-CH3、-OH、-COOH等）。

贡献值加和：

每个官能团对δD、δP、δH的贡献值（例如FD,i、FP,i、FH,i）通过下式计算：

摩尔体积（V_m）的计算同样基于基团贡献法：V_m=∑V_i其中V_i为各官能团的摩尔体积贡献值。

总溶解度参数：

示例：
对于聚乙烯（-CH₂-CH₂-重复单元），其基团贡献值为：

3. 关键公式与参数

4. 应用领域

高分子材料设计：预测聚合物的溶解度参数以筛选相容溶剂（如PLA的δ_total≈20.5MPa^1/2对应氯仿为良溶剂）。

药物制剂开发：估算API与辅料的HSPs差异，预判固体分散体稳定性（如布洛芬与HPMC的δ_H匹配度）。

环境科学：评估有机污染物的吸附行为（如多环芳烃的δ_D与土壤有机质的相互作用）。

5. 优缺点分析

优点：

无需实验即可快速估算性质，适用于早期材料筛选。

数据库覆盖广泛，支持复杂分子（如含杂原子、共轭结构）的计算。

局限性：

忽略协同效应：假设基团贡献为简单加和，未考虑空间位阻或电子效应。

依赖数据质量：贡献值需通过实验回归，部分基团（如新型官能团）可能缺乏数据。

适用性限制：对强极性或离子型化合物（如盐类）的预测误差较大。

Van Krevelen法与Snyder-Karger模型的对比

方法	Van Krevelen法	Snyder-Karger模型
原理	基团贡献法（理论计算）	反气相色谱实验数据拟合
输入数据	分子结构	探针分子保留行为（吸附能）
输出参数	HSPs、T_g、V_m等	固定相表面HSPs
精度	中等（依赖基团数据库）	高（基于实验）
应用场景	早期材料设计、快速估算	实验表征、表面性质解析