助力晶型精准研究，赋能创新药物开发

2026-02-27 09:58:32, 珀金埃尔默珀金埃尔默企业管理（上海）有限公司

珀金埃尔默功率补偿型DSC全面响应国家药监局药审中心发布《化学药品创新药晶型研究技术指导原则（试行）》最新技术指导原则

引言

2026年1月，国家药品监督管理局药品审评中心（NMPA CDE）发布了《化学药品创新药晶型研究技术指导原则（试行）》，为固态创新药的研发树立了明确标杆。该指导原则强调，药物的多晶型现象直接影响其生产工艺、稳定性、溶出度及生物利用度，进而关乎药品的安全性、有效性和质量可控性^[1]。因此，从早期筛选到最终产品控制，全面、精准的晶型研究已成为创新药成功开发的基石。

在此背景下，先进、可靠的材料表征工具至关重要。差示扫描量热仪（DSC）作为国际公认的核心热分析手段，在物质晶型研究中发挥着不可替代的作用。珀金埃尔默公司凭借其独特的功率补偿型DSC技术，特别是HyperDSC^™（第三代高速线性扫描DSC技术），提供了一套从方法到硬件完全契合新指导原则需求的综合解决方案，助力药企高效应对晶型研究的挑战。

一、应对挑战：为何功率补偿型DSC是理想选择？

指导原则要求对药物晶型进行全面的筛选、表征、工艺影响研究和稳定性监控。传统DSC在灵敏度、速度以及对复杂体系的分析能力上常面临瓶颈。例如，制剂中低含量API的晶型转变、冻干工艺中微弱的玻璃化转变温度（Tg）、或亚稳态晶型在快速升温过程中的行为，都需要更强大的工具来捕捉。

珀金埃尔默的功率补偿型DSC采用一对质量极轻（<1 g）的铂铱合金炉体和直接功率信号测定原理，在药物晶型原位表征方面具有两大核心优势：

1.超快响应与精准控温

线性升降温速率高达750 °C/min，且高速升温下温度过冲小于±0.1 °C。这确保了实验条件的高度重现性，并能“冻结”住那些对升温速率敏感的动力学过程（如亚稳定性晶型转变、进一步溶解等），获取更接近真实使用条件下的数据。

2.极高灵敏度

微小炉体质量意味着可以实现极快的热信号响应，能够检测到微瓦（µW）级别的微弱热流信号。这对于检测制剂中少量API的转变、微小的玻璃化转变或蛋白质变性等至关重要。

这些特性使珀金埃尔默功率补偿型DSC不仅能完成传统DSC的所有应用，更能突破极限，解决复杂难题。

二、贯穿药物研发周期全流程的DSC解决方案

早期晶型筛选与优势晶型选择（指导原则：第三章）

图1.卡马西平药物在不同升温速率下熔融信号强度（绿色：100 K/min 红色：50 K/min 蓝色： 20 K/min）（点击查看大图）

指导原则要求根据溶解度、溶解速率、稳定性等筛选优势晶型。珀金埃尔默公司的功率补偿型技术具备的HyperDSC^™功能，其高灵敏度能快速区分不同晶型、溶剂化物及无定型结构的热力学特征（熔点、熔融焓）。通过提高升温速率，可以成倍提升可逆相转变的信号强度，典型如图1所示。这对于非优势晶型的检出至关重要。

单一晶型的卡马西平分子以10°C/min的速率加热时（如图2所示），样品首先在其亚稳态的熔点温度，约175°C处发生熔融。然而，熔融产生的液相并未稳定存在，而是迅速发生了重结晶过程，生成了热力学上更稳定的另一种晶型。该新生成的晶型随即在更高的温度，约193°C处熔融，形成第二个熔融峰。值得注意的是，第二个熔融峰的峰形并不是典型的平滑曲线，其顶部出现了一个明显的尖锐“尖峰”。这一异常峰形通常预示在熔融过程的最后阶段，有微量另一种更高熔点的晶型（或同一晶型的更完美晶体）参与了熔融，从而在DSC曲线上留下了这一特征性的痕迹。整个过程清晰地展示了亚稳态晶型通过熔融-重结晶途径向更稳定形式转变的动态过程。

图2.慢速升温DSC观察到的卡马西平药物典型的多晶型行为（10°C/min）（点击查看大图）

对于控制药物晶型而言，必须在测试过程中消除药物转晶的行为，HyperDSC^™功能特别适用于研究单一晶型的比例和药物初始状态信息，通过设定恰当的控温速率，可以有效抑制升温过程中不同晶型之间的转换（动力学信号受到控温速率影响），从而还原药物初始状态的晶型组成，得到真实的热焓信息。

典型如图3所示，通过对卡马西平药物单晶样品（晶型纯度Form III占比99%）使用500℃/min的升温扫描条件下，可以充分抑制Form I和Form III晶型之间的重结晶转换，进而得到样品在送样或原始状态下的真实晶型纯度。结果显示，该样品的晶型纯度为99%的Form I稳定晶型，含有1%的亚稳定晶型结构。

图3.卡马西平混晶药物分子在500 K/min升温速率下检测1%含量的Form III亚稳定晶型信号（10°C/min）（点击查看大图）

原料药工艺开发与质量控制（指导原则：第四章）

指导原则明确指出结晶、干燥、粉碎等加工工艺对药物晶型有着重要影响。DSC是监控这些工艺环节晶型一致性的理想工具。

图4.功率补偿型DSC 8500从温度扫描切换等温程序瞬态稳定时间小于8秒钟，可实现真正意义等温量热

工艺影响研究：通过DSC对比不同工艺参数（如结晶温度、干燥条件、粉碎方式）下得到的原料药样品，可快速评估工艺的可靠性和稳健性。

高灵敏度纯度分析：基于Van’t Hoff方程的DSC纯度测定，是指导原则提及的经典方法。功率补偿型DSC因其直接量热、响应快速，非常适合进行高化学纯度药物中的高通量纯度评估（如图3所示，非那西汀纯度的测定结果典型99.25%）。

图5 基于Van’t Hoff方程的非那西汀DSC纯度分析
（图示: 软件分析界面图，上侧DSC熔融曲线，下侧根据方程拟合直线得到化学纯度数值）（点击查看大图）

制剂开发与处方中晶型控制（指导原则：第五章）

这是最具挑战性的环节。指导原则要求评估处方工艺对制剂中API晶型的影响，并建立相应的控制策略。

检测制剂中的低含量API晶型：在真实的复方制剂中，API含量可能很低，其信号极易被辅料掩盖。HyperDSC^™凭借其极高的灵敏度，在此方面表现卓越。研究显示（如图6），对于聚维酮（PVP）与乳糖的混合物，MTDSC（调制DSC）仅能检测到40%以上PVP的玻璃化转变（Tg），而HyperDSC^™可以轻松检测到低至5% PVP的Tg，信号清晰，证明在检测制剂中低含量API领域具备更低的检出限和更快速的测试效率^[2]。

图6.MTDSC与HyperDSC^™检测混合物中低含量组分Tg能力对比（点击查看大图）

冻干工艺优化：指导原则虽未直接提及，但冻干是生物药和部分化药的关键工艺。StepScan™ DSC（步进扫描DSC）是珀金埃尔默功率补偿型DSC上的专属技术，能分离可逆/不可逆热流。比如，对蔗糖溶液的分析，StepScan™ DSC能清晰解析出被不可逆过程掩盖的多个玻璃化转变温度（Tg），从而精准确定不破坏产品结构的最高冻干温度，优化工艺并保证晶型/无定形态的稳定。

药物在聚合物基质中的溶解度测定：对于缓释制剂，药物在载体中的溶解度是关键参数。传统DSC测得的溶解度是药物熔点下的值，会高估使用温度下的实际溶解度。研究表明（图7），利用HyperDSC^™的极快扫描速率（如400°C/min），可以抑制药物在升温过程中的进一步溶解，从而测得更接近常温使用条件的、更真实的溶解度数据，为处方设计提供准确依据——预测得出甲硝唑在硅胶中的溶解度为0.216%（重量/重量）。溶解度预测结果受所采用的扫描速率影响，而高速DSC能够在更高加热速率下收集数据，且不损失数据质量，因此在条件允许时应尽可能使用快速扫描速率^[3]。

图7.不同扫描速率DSC测定甲硝唑在硅橡胶中溶解度的差异（左图自下而上：20， 100，400 °C/min ）（点击查看大图）

三、与监管要求无缝对接

珀金埃尔默的DSC解决方案完全符合ICH及NMPA的药物监管科学理念^[4]：

符合ICH Q6A决策树：为“是否及如何设定晶型接受标准”提供关键数据支持（参考ICH Q6A决策树）

支持质量源于设计（QbD）：通过揭示工艺参数与晶型属性的关系，助力建立科学的控制策略

数据完整性与可靠性：Pyris系列软件提供完整的审计追踪、电子签名及符合21 CFR Part 11要求的数据管理功能

结论

《化学药品创新药晶型研究技术指导原则（试行）》的发布，标志着我国创新药研发对晶型纯度科学议题提出了更高的要求。珀金埃尔默生产的功率补偿型DSC，特别是HyperDSC^™技术，以其无与伦比的灵敏度、速度与精准度，构成了应对这些要求的强大技术支柱。从早期晶型筛选，到工艺开发与优化，再到最终制剂产品的晶型控制与稳定性研究，它为药企提供了一条贯穿药物研发全链条的、高效可靠的晶型研究路径，是助力中国创新药实现高质量开发的理想伙伴。

参考文献

[1] 国家药品监督管理局药品评审中心, <化学药品创新药晶型研究技术指导原则（试行）>, 2026.

[2] R.D. Saklatvala, M.H. Saunders, S. Fitzpatrick, G. Buckton, J. Drug Del. Sci. Tech., 15 (4), 257-260, 2005.

[3] D. Gramaglia, B.R. Conway, V.L. Kett, R.K. Malcolm, et al., Int. J. Pharm., 301, 1-5, 2005.

[4] ICH Harmonised Tripartite Guideline, Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances Q6A, version4.

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