化学咖 | 荣获诺贝尔化学奖的他，曾因物理教室太冷选择转系

谈及自己如何与化学研究结缘，不少人大抵都会有一段娓娓道来的故事，抑或按部就班，抑或阴差阳错。美国普林斯顿大学（Princeton University）的David W.C. MacMillan教授则属于后者。他曾在接受媒体采访时戏称，哥哥在大学时期主修的是物理学，受其影响，高中毕业后自己同样申请了英国格拉斯哥大学（the University of Glasgow）的这一专业。但由于物理系教学楼开放的冷气温度太低，怕冷的他转而选择了教室更暖和的化学专业。

David W.C. MacMillan（图片来源：参考资料[1]）

这一机缘巧合让MacMillan教授在化学研究的道路上越走越远。1991年，他又前往美国加利福尼亚大学尔湾分校（the University of California, Irvine）攻读化学博士学位，师从Larry E. Overman教授，毕业后在美国哈佛大学（Harvard University）的David A. Evans教授课题组从事博士后研究，后续分别在美国加利福尼亚大学伯克利分校（University of California, Berkeley）、加州理工学院（California Institute of Technology）开展独立研究工作，2006年起任职于普林斯顿大学，时隔六年成为美国艺术与科学院院士与英国皇家学会院士，2018年当选美国国家科学院院士。

回顾此前报道的工作，MacMillan教授的研究方向主要集中在发掘新颖、高效的有机催化与光氧化还原催化反应。2000年，他首次提出了“有机催化（organocatalysis）”的概念，并利用其开发的手性咪唑啉酮催化体系相继实现了首个有机催化高对映选择性的Diels-Alder反应、1,3-偶极环加成、Friedel-Crafts烷基化等多种转化过程。

首个有机催化高对映选择性的Diels-Alder反应、1,3-偶极环加成与Friedel-Crafts烷基化反应（图片来源：参考资料[2][3][4]）

后续他又设计了一系列不同结构的手性咪唑啉酮催化剂（又称MacMillan催化剂），并对其参与催化的反应过程进行了系统的研究，根据不同类型底物的活化方式提出了烯胺催化（HOMO活化）、亚铵催化（LUMO活化）、SOMO催化（单电子活化）及协同催化（HOMO/LUMO双活化）等反应机制。

手性咪唑啉酮催化剂参与反应可能的机制（图片来源：参考资料[6]）

目前，此类试剂已实现商品化，在默克官网（sigmaaldrich.cn）有售，以下仅列举了部分货号。

无独有偶，德国马克斯·普朗克煤炭研究所（Max-Planck-Institut für Kohlenforschung）的Benjamin List教授同样在不对称有机催化领域的研究中做出了巨大的贡献。两人因此共同获得2021年的诺贝尔化学奖。

2021年的诺贝尔化学奖获得者，从左至右依次为Benjamin List、David W.C. MacMillan（图片来源：参考资料[7]）

相比之下，“光氧化还原催化”这一关键词在各个学术期刊中日益频繁地出现，人们或许对MacMillan教授在该领域研究取得的丰硕成果印象也更为深刻。

随着自由基化学的蓬勃复兴，可见光引发的光氧化还原催化反应在近年来得到了迅猛的发展，多种不同类型的光氧化还原催化剂也相继出现。不同于热反应中使用的催化剂，这类催化剂通常仅在激发状态下具有催化活性，通过与底物分子发生单电子转移（SET）得到相应的自由基阳离子或阴离子物种，进而参与后续转化。对比传统热引发的化学反应，光氧化还原催化反应的条件更加温和，大多在室温下便能高效进行，有时还能完成前者无法实现的化学转化。

基于早期在有机催化领域积累的经验，2008年，MacMillan教授联用有机分子催化剂与光氧化还原催化剂，报道了溴代烷烃对醛的α-不对称烷基化，自此开启了他光氧化还原催化研究的先河。该反应涉及手性咪唑啉酮和Ru(bpy)₃Cl₂参与的双催化循环过程，能以良好至优异的对映选择性得到α-烷基醛类产物，相关工作发表在学术期刊Science上。

光氧化还原/有机双催化醛的α-不对称烷基化反应（图片来源：参考资料[10]）

此后的近二十年里，MacMillan教授陆续开发了多种不同类型的光氧化还原催化转化，在各个学术期刊发表了近百篇该领域相关的文章。除了上文提到的光氧化还原/有机双催化体系，他还结合Ni、Cu等过渡金属催化剂设计了光氧化还原/过渡金属双催化体系，不仅能在温和的条件下实现C-C键交叉偶联，还可用于构建C-N、C-O等碳-杂键。反应中引入奎宁环等氢原子转移催化剂又可选择性地攫取包含N、O等杂原子的底物中特定位点的H原子，实现无导向基团参与的C(sp³)-H键官能化。部分反应甚至能成功用于各种复杂结构化合物的合成，展现出其独特的价值和应用潜力。

不同类型的光氧化还原催化体系（图片来源：参考资料[6]）

对于光氧化还原/过渡金属双催化体系，受篇幅影响，我们仅挑选其中一项近年来备受关注的工作进行展开介绍。该工作发表在2021年的学术期刊Nature上，亮点在于反应能直接实现醇类化合物的C-O键断裂，进而参与后续的C-C键交叉偶联。

图片来源：参考资料[11]

之所以要开发醇参与的C-C键偶联反应，主要在于这类化合物本身种类丰富，以此为原料能获取更多不同结构的偶联产物。下图展示了截至2021年市场在售的各种烷基亲电试剂的数量，可见醇的种类占据显著优势。不过，早年常规碳亲电试剂与亲核试剂的偶联过程通常选择（拟）卤代烷烃、烷基羧酸作为亲电合成子，醇用作底物则明显较少。

市场在售的不同烷基亲电试剂的种类及其参与交叉偶联反应的数量（图片来源：参考资料[11]）

正如卤代烃作为碳合成子时需发生C-X（X = Cl, Br, I）键断裂，羧酸要先行脱羧，醇一般通过脱氧官能化的方式用于各类转化。不过，从热力学角度来看，醇直接发生C-O键断裂并不容易。人们大多首先将OH转化为磺酸酯（甲磺酸酯（OMs）、对甲苯磺酸酯（OTf）等）、杂芳香醚等离去性较好的基团，再借助自由基引发剂或特定的催化剂达到目的。其间需额外使用化学计量的活化剂，有时甚至还要将反应中间体分离纯化。

醇转化为离去性较好的基团后再发生C-O键断裂（图片来源：参考资料[13]）

大家熟知的Barton-McCombie自由基脱氧反应（又称Barton脱氧反应）便是将醇转化为相应的硫代羧酸酯，随后在自由基引发剂偶氮二异丁腈（AIBN）、氢原子转移试剂nBu₃SnH的作用下进行脱氧氢化。

Barton-McCombie自由基脱氧反应（图片来源：参考资料[14]）

也有人设计了过渡金属催化醇的脱氧偶联反应。例如，2018年，日本金泽大学（Kanazawa University）的Takuya Suga教授与Yutaka Ukaji教授合作，以NiCl₂(Me₄Phen) ·2H₂O（4a）或NiCl₂((MeO)₂Phen) ·2H₂O（4b）作为催化剂，Mn粉用作还原剂，完成了醇与溴/碘代芳香烃的还原交叉偶联。其中共还原剂TiCl₄(lutidine)（5）对促进醇的C-O键断裂具有十分重要的作用，但该反应仅适用于苄醇，应用范围十分有限。

Ni催化苄醇的脱氧芳基化（图片来源：参考资料[15]）

MacMillan教授很希望开发一种方法，醇原位活化后可直接参与脱氧芳基化，两步转化互不干扰，由此一锅进行，同时还要具有良好的底物适用性。上文Takuya Suga教授与Yutaka Ukaji教授的工作便满足第一点，但只适合苄醇。不同类型醇的C-O键键能存在一定的差异，想要确保多种结构的C-O键断裂都能顺利进行，必须寻找一种活化体系提供有效的热力学驱动力。当然，反应速率也要相对可观。

早期的研究发现， NHC前体能与醇OH可逆缩合得到对应的烷氧基氮杂环中间体，后者氧化后很容易通过烷氧基的C-O键断裂实现氮杂环的芳构化，其间会释放较多的热量，为醇的脱氧转化带来有利条件，光氧化还原催化体系恰好又能提供这种氧化环境。

有了以上设计理念，选择合适的NHC前体就成了反应的关键。MacMillan教授首先以四氢呋喃-3-醇与4-溴三氟甲苯的C(sp³)-C(sp²)键偶联作为模板反应，参考早期发展的Ni/光氧化还原双催化体系，考察了一系列不同结构的NHC前体，发现其电子特性对脱氧芳基化的反应效果具有重要影响。

贫电子的N-苯基苯并噁唑鎓盐（17）作为醇的活化剂能以良好至优异的收率得到脱氧芳基化产物。相比之下，选择苯并咪唑鎓盐（18）、苯并噻唑鎓盐（19）、三氮唑鎓盐（20）等其他富电子的结构则无法得到目标产物。原因在于NHC前体与醇缩合本身是可逆的，其间可能会出现两者的加合物解离后NHC转而与过渡金属催化剂结合，失去反应活性，而17参与反应却可以有效规避这一不利途径。

不同结构的NHC前体对反应结果的影响及NHC前体与醇的加合物发生单电子氧化的选择性（图片来源：参考资料[11]）

将17中苯并噁唑的苯环进一步修饰两个^tBu得到的NHC前体2用于脱氧偶联时效果更出色（收率88%），与醇缩合在5分钟内便可完成。得到的加合物可直接与其他反应组分混合，并优先与激发态的*Ir(III)光氧化还原催化物种反应，确保脱氧转化高效进行。

这种方法适用于各种环状及非环状的一级、二级醇，三级醇参与脱氧芳基化时需选择N-4-（三氟甲基）苯基苯并噁唑鎓盐作为活化剂。对于卤代芳香烃，不同给电子及吸电子基团取代的溴代苯都能顺利发生反应，甚至是吡啶、噻吩、噁唑等杂芳香烃，部分贫电子的氯代苯或杂芳香烃也可用作芳基化来源。

醇类底物适用范围的考察（图片来源：参考资料[11]）

卤代芳香烃底物适用范围的考察（图片来源：参考资料[11]）

该反应的官能团兼容性也十分出色，复杂的天然产物及药物分子及其衍生物也能利用这种手段实现后期修饰。但需要强调的是，醇在体系中能否完全溶解将直接影响缩合过程效果的好坏。为此，MacMillan教授还绘制了一张流程图帮助大家更好地开设反应，感兴趣的读者可查看文章的补充信息（supplementary information）了解更多内容。

反应条件选择的流程图（图片来源：参考资料[11]）

流程图中的NHC-1-BF₄、NHC-5目前已商品化，在默克官网有售。想要试试这些N-苯基苯并噁唑鎓盐能否高效实现您的反应，即刻登录sigmaaldrich.cn，加速您的实验进程。

参考资料

[1] https://chemistry.princeton.edu/news/macmillan-colley-honored-by-queen-elizabeth-ii/

[2] Kateri A. Ahrendt et al., New Strategies for Organic Catalysis:  The First Highly Enantioselective Organocatalytic Diels−Alder Reaction. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4243.

[3] Wendy S. Jen et al., New Strategies for Organic Catalysis:  The First Enantioselective Organocatalytic 1,3-Dipolar Cycloaddition. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 9874.

[4] Nick A. Paras et al., New Strategies in Organic Catalysis:  The First Enantioselective Organocatalytic Friedel−Crafts Alkylation. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 4370.

[5] David W. C. MacMillan et al., The advent and development of organocatalysis. Nature 2008, 455, 304.

[6] https://macmillan.princeton.edu/research/

[7] https://www.nobelprize.org/

[8] Christopher K. Prier et al., Visible Light Photoredox Catalysis with Transition Metal Complexes: Applications in Organic Synthesis. Chem. Rev. 2013, 113, 5322.

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[11] Zhe Dong et al., Metallaphotoredox-enabled deoxygenative arylation of alcohols. Nature 2021, 598, 451.

[12] Junwon Choi et al., Transition metal–catalyzed alkyl-alkyl bond formation: Another dimension in cross-coupling chemistry. Science 2017, 356, eaaf7230.

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[14] László Kürti, Barbara Czakó. Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis; Elsevier, 2005.

[15] Takuya Suga et al., Nickel-Catalyzed Cross-Electrophile Coupling between Benzyl Alcohols and Aryl Halides Assisted by Titanium Co-reductant. Org. Lett. 2018, 20, 7846.

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