制剂灌装SUT系列专题 | 出海必看的PUPSIT各国法规指南解读

2025-12-25 10:58:43, Hanlulu Cytiva（思拓凡)

完整性测试作为污染控制策略的一部分

制定有效的污染控制策略 (CCS) 是药品无菌工艺的一个关键步骤，旨在减少或消除药品质量的潜在风险。作为CCS的一部分，对必须执行无菌工艺的药品，使用前灭菌后完整性检测 (pre-use post sterilization integrity test, PUPSIT) 是药品生产商确保药品无菌的一种方式。PUPSIT在组件安装和灭菌后，在过滤产品之前用于确定除菌滤器和组件的完整性，包括滤器外壳、支撑结构和连接。

随着监管机构不断修订确保无菌性的相关指南，药品生产商必须持续适应以满足除菌滤器完整性检测的相应标准。下面，我们详细介绍全球各个地区和国家/地区的最新法规指南。

监管机构的立场和法规指南

欧洲已推荐使用PUPSIT大约20年，并在2022年版欧盟 (EU) 人用和兽用药品良好生产规范 (GMP) 指南附录1：无菌药品生产⁽¹⁾中再次被推荐。

值得注意的是，附件1的修订过程是由国际药品认证合作组织 (PIC/S) ，EMA GMDP检查员工作组 (IWG) ，欧盟委员会 (EC) 和世界卫生组织 (WHO) 密切合作共同推动的。属于PIC/S成员的其他国家/地区的公司（例如澳大利亚、加拿大）也将被要求执行PUPSIT，如无法实施PUPSIT，则需进行适当的风险评估。部分PIC/S检查员越来越多地表示希望在其他国家的公司采用这种测试程序，尽管这些国家/地区并不要求这样做。

欧洲/欧洲联盟和附录1

第8.87节规定：

应在使用前通过完整性测试（PUPSIT方式）核实除菌过滤器组件的完整性，以检查由于使用前过滤器准备造成的损坏和完整性损失。对液体进行除菌的除菌级过滤器，在使用后将滤器从壳体中取出之前，应进行非破坏性的完整性测试。完整性测试过程应经过验证，测试结果应与验证过程中确定的过滤器的微生物截留能力相关联。所使用的测试例子包括泡点、前进流/扩散流、水侵入法或压力保持测试。已认识到，由于工艺限制（例如，过滤非常少量的溶液），灭菌后的PUPSIT可能并不总是可行的。在这些情况下，可以采取替代方法，只要已进行了彻底的风险评估，并且通过采取适当的控制以减轻任何非完整过滤系统的风险来实现合规。在进行风险评估时，应考虑的要点包括但不限于：

深入了解知识并控制过滤除菌工艺，以确保最大程度降低损坏过滤器的可能性。

深入了解和控制供应链，包括：

委托灭菌设施；

确定的运输机制；

除菌过滤器的包装，以防止在运输和储存过程中损坏滤器。

深入了解工艺知识，例如：

具体的产品类型，包括颗粒物水平以及是否存在任何影响过滤器完整性的任何风险，例如可能改变完整性检测值从而妨碍在使用后滤器完整性检测期间检测出非完整的滤器；

在最终除菌级过滤器之前进行预过滤和处理步骤，这些步骤去除颗粒物并使产品在除菌过滤前变澄清。

早在2012年，欧洲药品管理局 (EMA) GMP / GDP检查员工作组就在欧洲药品管理局网站上提供了对该建议的进一步见解 ⁽²⁾。在EMA网站的“问题与解答”部分，工作组对“除菌滤器的完整性”的问题做出了如下回答：

“过滤器灭菌过程可能会对滤器造成物理压力。例如，加工过程中的高温可能会导致滤器变形，可能导致流体路径允许大于0.2 μm的颗粒通过。过滤器的性能可能随着使用而提高，是由于较小颗粒可被成功引流至较大流路，颗粒物开始堵塞单个流路。故过滤器应在使用前灭菌后和使用后再次进行测试。” “此外，应在线进行测试，以确保滤器及其外壳的完整性。”

自此当讨论到2022年发布的附录1草案时，对滤器缺陷掩盖的可能性产生了额外的担忧。因此，虽然在灭菌前测试滤器是可以接受的，但可能不再做为唯一可被接受的使用前完整性检测。

该建议适用于任何在法规实施后进行的产品或生产工艺注册或变更，也适用于在欧洲制造的公司或将其产品进口到欧洲的公司。

美国

美国食品药品监督管理局 (FDA) 是负责制定无菌生产指南的监管机构。其现行的良好生产规范 (cGMP) 法规，即《联邦行政法规》(CFR) 第21条第210部分《药品制造、加工、包装或储存中的现行良好生产规范》⁽³⁾和第211部分《制剂药品的现行良好制造规范》⁽⁴⁾并未规定对过滤器在使用前，灭菌前或灭菌后的使用前测试。

但现行FDA行业指南 – 无菌工艺生产的无菌药品（2004年）– cGMP，第九章，B节 – 过滤性能规定⁽⁵⁾：

“滤器的完整性检测可以在使用前进行，并且应在使用后定期进行。过滤后进行完整性检测是很重要的，以检测过滤过程中可能发生的任何滤器泄漏或穿孔。可恰当的选用前进流和泡点两种完整性测试方法。生产滤器的完整性检测参数应与细菌截留验证研究时的数据保持一致。

这意味着建议在使用前进行完整性检测但不是必须的，过滤后完整性测试必须进行，表明这种做法对检测过滤过程导致的任何泄漏或穿孔的重要性和价值。

日本

日本监管机构药品和医疗器械管理局 (PMDA) 在其《无菌工艺生产无菌药品指南》（最近一次修订于2011年）第17.1.4章“常规程序”第3 ⁽⁶⁾节中提供了完整性检测信息：

“过滤器完整性检测 – 过滤处理后（使用过滤器后）应在不拆卸整个滤器的情况下确认滤器的完整性。在过滤之前（使用过滤器之前），应通过评估过程固有的潜在风险来酌情确认完整性。

虽然不是法律要求，但建议过滤器使用后在滤器壳中进行测试。在平衡复杂的过滤系统产生的风险与提高工艺可靠性方面可实现的益处之后，滤器也应在使用前进行测试。

中国

中国国家药品监督管理局 (NMPA) 于2018年发布《除菌过滤技术应用指南》，更新了PUPSIT要求⁽⁷⁾ 。第6章 – 除菌滤器和系统的使用，第6.3节 – 完整性检测指出：

“除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行测试并记录。除菌过滤器使用前，应当进行风险评估来确定是否进行完整性测试，并确定在灭菌前还是灭菌后进行。当进行灭菌后 – 使用前完整性测试时，需要采取措施保证过滤器下游的无菌性。

此外，第4章 – 过滤过程及系统设计，第4.2节 – 过滤系统设计指出：

“若采用一次性过滤系统且需进行使用前完整性测试或预冲洗，在设计时需额外考虑如下因素：上游连接管路的耐压性、下游的无菌性、下游能提供足够的空间（比如安装除菌级屏障过滤器或相应体积的无菌袋）进行排气排水。如果使用一次性无菌连接装置，应有文件证明不会有微生物进入污染的风险。”