美科院院士揭示「冷肿瘤」免疫逃逸机制，破解免疫检查点耐药 | 走进 Comet

2025 年 2 月，来自美国密西根大学 Arul M Chinnaiyant 实验团队的研究人员在 Cancer Discovery 上发表题为「The UBA1–STUB1 Axis Mediates Cancer Immune Escape and Resistance to Checkpoint Blockade」的文章。他们的研究发现，一个名叫 UBA1 的酶，在癌细胞中异常活跃，可能是潜在的靶点。UBA1 的高表达不仅与肿瘤内杀伤性 T 细胞（CD8+ T 细胞）数量减少密切相关，还可能预示着患者对免疫治疗反应差、生存期短。研究人员还发现，抑制 UBA1 可以增强癌细胞对免疫系统的「可见性」，让免疫治疗更有效。在小鼠实验中，UBA1 抑制剂 TAK-243 与免疫治疗联合使用，显著抑制了肿瘤生长，甚至有望实现肿瘤清除。这一发现不仅揭示了癌细胞逃逸的新机制，也为「冷肿瘤」患者带来了新的治疗希望。

研究者使用生信分析（bulk RNA-seq 和 scRNA-seq）、体外机制（人/鼠肿瘤细胞系使用抑制剂或者 KO），小鼠模型（同源移植瘤），临床队列（ICB 治疗前人肿瘤转录组），这些结果都指向 UBA1 高会导致 JAK1 降解，MHC-I 不表达，T 细胞不识别肿瘤。

最后，研究者们使用 COMET™ 技术（Lunaphore™ COMET™ 平台）进行多重免疫荧光染色（mIF），在人类肿瘤组织芯片（TMA）样本中同时检测了 6 个蛋白靶点，用于验证 UBA1 高表达是否伴随 JAK1 和 MHC-I 下调，以及是否与 CD8⁺T 细胞浸润减少相关。从 COMET 的 mIF 结果可以明显看出空间关系，UBA1 高表达区域：JAK1 蛋白几乎消失，MHC-I 膜表达显著降低，CD8⁺T 细胞稀少（免疫冷肿瘤）；UBA1 低表达区域：JAK1 和 MHC-I 明显存在 CD8⁺T 细胞密集浸润（免疫热肿瘤）。COMET 把「UBA1 高-JAK1/MHC-I 低-CD8 少」这一空间负相关直接成像出来，成为组织学证据。最后，UBA1 可作为 ICB 疗效预测生物标志物。UBA1 抑制剂（如 TAK-243）与 ICB 联合使用，有望克服免疫耐药，拓展免疫治疗适用人群。

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