Nature重磅 | 破解PARP抑制剂耐药背后的组蛋白周转机制，发现肿瘤治疗新靶点！

▲鉴定 PARPi 诱导染色质组蛋白释放所需的因子

NASP 缺失赋予细胞对 PARPi 的敏感性

由于 PARPi 会促使组蛋白从染色质中释放，而 NASP 的缺失会导致在 PARPi 处理后细胞存活率下降，研究接下来探究了 NASP 是否必需于 PARPi 处理后可溶性组蛋白的积累。

结果显示，NASP 是维持 PARPi 处理后组蛋白 H3-H4 稳定性的关键因子。缺失 NASP 时，PARPi 释放的 H3-H4 不能积累，而是被蛋白酶体降解，且蛋白酶体抑制剂 MG132 可阻断这一过程；外源性过表达 sNASP 则能恢复其水平。

▲NASP 缺失通过蛋白酶体降解降低 PARPi 处理后可溶性组蛋白 H3 和 H4 的储备

当 NASP 被耗竭时，肿瘤细胞对 PARPi 的敏感性显著增强，无论在体外还是动物模型中均如此。其机制在于 NASP 缺失会削弱 DNA 复制叉的推进，导致复制相关的 DNA 损伤积累，加剧了癌细胞对 PARPi 的脆弱性。

具体表现为：

• 复制影响：NASP 急性降解使复制叉处染色质可及性升高，DNA 复制速度下降，EdU 掺入减少，DNA 轨迹缩短。

• DNA 损伤与细胞周期：导致 S 期 γH2AX 增加，细胞在 G2/M 检查点停滞，并在 PARP 抑制剂处理后出现更多凋亡。

  
  

▲NASP的缺失导致体外和体内对PARP抑制剂的超敏反应

但值得注意的是，NASP 并非单独作用。NASP 与 INO80 染色质重塑复合物以及 PARP1（PARPi 的直接作用靶点）的伴侣活性协同，共同调控组蛋白周转。

INO80 染色质重塑复合体是组蛋白从染色质释放的关键介导者，其组分 UCHL5 的缺失会减少 PARPi 诱导的组蛋白释放并增强细胞对 PARPi 的敏感性。ASP、INO80 和 PARP1 的协同作用构建了一个复杂的组蛋白动态调控网络，使癌细胞能够在治疗引发的基因毒性压力下维持生存。

此外，PARP1 不仅是 PARPi 的作用靶点，还通过自身的组蛋白伴侣活性与 NASP 协同作用，促进释放组蛋白的再整合，确保组蛋白周转效率。单独缺失 PARP1 会导致组蛋白 H3 的异常积累，NASP 缺失则使组蛋白无法稳定存在；两者双缺失则导致 DNA 损伤和复制障碍显著加剧，细胞凋亡增加，证实了二者协同在维持组蛋白稳态中的必要性。