2025版《中国药典》实施在即，增订<0862元素杂质>与ICH Q3D协调，元素杂质分析您准备好了吗？

2025版《中国药典》理化分析更新摘要

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国际人用药品注册技术协调会(ICH)于2014年11月正式发布实施《Q3D 元素杂质指导原则》，并于 2022年4月更新至 Q3D(R2)。ICH Q3D 指导原则依据元素的毒性及在药物中出现的可能性对元素杂质进行了分类，提供不同给药途径(口服、注射、吸人、皮肤)下元素杂质的安全性评估原则，并介绍基于风险评估原则的药物中元素杂质的评估和控制方法。根据ICH Q3D 指南,元素杂质检测方法可用于元素杂质风险评估和质量控制。随着分析技术的发展，已有多种现代仪器方法被用于元素杂质检测，如：原子吸收光谱法(AAS)、荧光光谱法(XRF)、电感耦合等离子体原子发射光谱法(ICP-AES)、电感耦合等离子体-质谱法(ICP-MS)等，其中 ICP-AES 和 ICP-MS 是美国药典USP<233>推荐的两种检测方法，在中国药典中ICP-AES 和 ICP-MS也是测定多种元素杂质的常用方法。

药物的杂质是指影响药物的稳定性、疗效的一类物质，其无治疗作用，甚至对人体的健康有害，是必须严格控制的。杂质是药品的一项关键质量属性，是贯穿于药品全生命周期的一项重要研究内容。通常将杂质分为三类：有机杂质，无机杂质和残留溶剂，其中有机杂质还包括致突变杂质，由于其特殊性，进行单独评估和控制。

无机元素杂质一般都具有较高的毒性，如：砷、镉、镍具有明确的致癌性，钴、钒具有潜在致癌性，镉、汞、金、铝具有肾毒性，铅具有神经毒性，对中枢神经有显著的影响，尤其是对儿童影响更大。为保证患者用药安全，必须对元素杂质进行研究和控制。

对元素杂质的任何控制都应建立适当的分析方法并经过适当的验证，ICP-AES 和 ICP-MS被公认为最理想的元素分析方法。元素杂质检测方法的开发和验证包括确定待测元素种类和限度、前处理方法选择、干扰和校正等。

ICP 是一种通过随时间变化的磁场电磁感应产牛电流作为能量来源的等离子体源。通过ICP 源的光谱分析等离子体原子组分的方法即是ICP-AES，而当ICP 源用作质谱分析的离子源，分析组分的方法即是ICP-MS。ICP-AES 和 ICP-MS 的共同优点是测试元素范围广，灵敏度高，可以同时快速分析多种元素，并且具有较宽的动态线性范围，是各国药典主要推荐的元素杂质检测方法。

但由于检测系统的差异，ICP-MS 与ICP-AES 的灵敏度存在差距，ICP-MS 的检测灵敏度更高最低可以达到 ppt水平，而 ICP-AES 仅能达到 ppb水平，故 ICP-MS 更适用于痕量和超痕量元素分析。

采用ICP-MS 分析元素杂质之前应充分了解药品的成分，识别潜在的干扰，并选择适宜的校正方式。采用ICP-MS 法进行元素杂质检测时，可能存在不同来源的干扰，需对方法的专属性予以验证。USP 和EP 相关通则中均明确要求在其他成分(如：其他元素杂质、基质成分、其他干扰源等)存在的情况下，分析方法应当能够准确检测每种目标元素。ICH Q2(R2)和药典委员会公示稿的示例中提供需要考察的干扰源包括空白试剂、供试品基质、载气、其他元素和杂质，药典委员会公示稿更进一步强调若基质存在干扰，应采取有效措施消除干扰或使干扰降至忽略不计。

药品中元素杂质有多种来源，可依据 ICH Q3D 中方法全面评估元素杂质的潜在来源,主要包括原料药、辅料、生产设备、生产用水、包装材料等，每一种来源的潜在贡献都需考虑，以确定元素杂质对药品的整体贡献情况。在了解潜在来源的基础上，需结合给药途径、剂型特点、组成成分的理化特性、生产工艺等信息，确认各潜在来源中需要研究的元素杂质种类。ICH Q3D中指出，针对所有给药途径，对于有意添加的 1、2A、2B 和(或)3 类元素都需要进行风险评估。针对非有意添加的元素，则需按不同给药途径的要求进行分析评估。其中，对于口服给药途径，需分析评估1类和2A 类元素；对于注射给药途径，需分析评估 1类和 2A 类元素,以及3 类元素中的锂(Li)、锑(Sb)、铜(Cu)；对于吸入给药途径，需分析评估1类、2A 类元素，以及全部3类元素。此外，对于液体和半固体制剂，元素杂质从包装系统中浸出的可能性高，通常需对此来源的元素杂质进行评估。

ICH Q3D 中提供 24 种元素杂质在不同给药途径下的每日允许暴露量（PDE)，并且为了更便于进行药品或其组分中元素杂质含量的评估，提供4种将 PDE 值转换为浓度限度的计算方式，在所获得的浓度限度能够确保药品不超过 PDE 值的前提下，研究者可选择任意方法。对于 ICH Q3D 中未列出 PDE 值的元素，可以按照 ICH Q3D 附录1中提供的方法，利用动物研究结果建立暴露限度。此外，也可以参考官方发布的其他指南确定限度，如：欧洲药品评价局(EMEA)发布的金属催化剂或金属试剂残留限度指南中列出铁、锰、锌的 PDE 值。

样品前处理是分析测试的首要环节，前处理过程直接影响分析测试结果的准确性和可靠性。常用的前处理方法有湿法消解、微波消解、高温熔融以及干式灰化法等。 

大多数情况下，元素杂质在药品中通常以痕量或微量的浓度存在，且存在于相当复杂的基质中。因此，ICP-MS 检测需要开发适宜的样品前处理方法，以降低样品制备过程中的元素损失和二次污染风险。USP<233>规定了4种优选的前处理方法，包括：直接测定法、直接溶解法(水溶液)直接溶解法(有机溶液)、间接溶解法，其中直接溶解法和间接溶解法应用最为广泛，但由于需要分析的药物种类繁多，该通则并未给出详细的样品制备方法。

一般而言，分析人员应根据样品的性质选择合适的样品制备方法并对方法进行确认，而不应简单地以样品溶液是否澄清为依据。此外，在选择适当的稀释剂/溶剂来溶解样品成分或用于消解样品的试剂时，需考虑样品的化学稳定性和挥发性，以及待测元素的稳定性，避免引起目标元素的损失。

ICP-MS仪器灵敏度特别高，因此在样品制备期间要特别注意避免污染问题。实验室环境最好是超净条件，分解样品应使用超纯试剂和超纯水。ICP-MS对分析溶液有含盐量的限制，一般在千分之二以下。含盐量过高，会引起接口锥严重堵塞和基体抑制效应。 溶样用酸要考虑到可能引起的多原子离子干扰问题，如：氯离子对As和Se的干扰。硝酸通常被认为是ICP-MS分析最好的酸介质（最终溶液一般为2％）。

（1）直接溶解法

直接溶解样品的方法简单、操作步骤少，且元素杂质损失较少，是首选的样品制备方法，尤其是对于可溶于水的样品。水溶性样品如无机盐，可采用稀硝酸直接溶解，或用浓硝酸溶解后再加水稀释以降低酸的浓度，硝酸浓度通常在 1%~10%。

（2）间接溶解法

不能直接溶于水或有机溶剂的样品，尤其对于以不同成分(原料药、包衣、填充剂、粘合剂)以及不同剂型(片剂、胶剂、凝胶剂等)存在的药物制剂，通常需采用消解方法消解样品，从而使其完全溶解，同时需注意最终样品溶液中的残碳量要相对较低，以降低测量过程中出现干扰的可能性。间接溶解法包括敞开式消解法和密闭消解法，敞开式消解法易导致挥发性元素的损失，同时可能引入外部环境的污染，因此一般推荐采用密闭消解法制备样品，可最大限度降低挥发性元素的损失。

酸的选择应基于样品的基质，一般建议选择硝酸消解，也可以采用盐酸、硫酸、氢氟酸，或硝酸与其他酸的混合酸(如：王水[盐酸:硝酸=3:1])。当样品中含有氧化硅、二氧化钛或滑石粉时，可以加入氢氟酸将其完全溶解，不过需确认仪器是否适用于氢氟酸进样，对于一些易挥发性元素，可添加稳定剂保证结果准确。

常见消解用高纯酸的特点：

湿法消解是最常用的样品前处理方式，主要优势是操作较为简单，适合处理大批量样品；缺点是试剂消耗量大、消解时间长。  湿法消解所使用的无机酸主要包括：硝酸、盐酸、硫酸、氢氟酸、磷酸等。在样品消解过程中，各种无机酸可单独使用，也可混合使用。  

► 硝酸：通常用来分解各种金属、合金及消解有机物质，但对于某些金属及矿石等地质样品，通常还需加入盐酸及氢氟酸以增加分解样品的能力；需注意钝化问题。

► 氢氟酸：唯一能分解以硅为基质样品的无机酸，适合于各类地质样品、矿石、水系沉积物、土壤、石英岩等的消解；不能用玻璃器皿，常用是聚四氟乙烯（PTFE）为材料的烧杯、坩埚等器皿；其最高使用温度为250℃，当温度升至320℃时稳定性将开始降低，而在400℃以上则将解聚（分解）。

► 盐酸：分解许多金属氧化物以及其氧化还原电位低于氢的金属一种最常用试剂，盐酸是一种弱还原剂，一般不用来分解有机物质；需要考虑到一些易挥发金属氯化物（如：As、Sb、Sn、Se、Te、Ge、Hg）会有潜在挥发损失。

► 王水：使用盐酸+硝酸（3+1）的混合酸进行消解，王水通常用于分解金属、合金、硫化物及一些矿物（金、银、铂、钯等）。

Ultrapur^®高纯酸

► 关键杂质质控要求＜20 ppt，任意批次实际检测结果＜1 ppt

► 采用PFA瓶包装：减少杂质析出可能带来的背景干扰

► 采用亚沸蒸馏生产工艺，含有痕量杂质的可能性极低

► 适用于超痕量分析应用，如：ICP-MS分析方法的样品前处理

Suprapur^®高纯酸

► 关键杂质质控要求＜1ppb，任意批次实际检测结果＜0.1 ppb

► 采用硼硅酸盐玻璃或HDPE（高密度聚乙烯）包装：减少杂质溶出，避免污染待测样品

► 适用于痕量分析应用，如：AAS和ICP-OES分析方法的样品前处理

Emsure^®高纯酸

► 关键杂质质控要求＜10-100 ppb，任意批次实际检测结果＜5-50 ppb

► 可提供防爆瓶包装：采用聚乙烯涂层，若不小心发生破碎，可以将酸和玻璃碎片包裹在一起

► 适用于ppm范围痕量分析应用，符合ACS，ISO，欧洲药典等法规要求

ICP 元素杂质标准液，符合ICH Q3D, USP, EP

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