科研助攻 | 老生常谈 — 表观遗传学那些事儿

2024-12-27 20:24:44, 小 M MedChemExpress (MCE)

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"龙生龙，凤生凤，老鼠的儿子会打洞"，这句谚语生动地描绘了生物遗传的规律，即父母的特征往往会传给后代。然而，遗传信息的传递并非如此简单......

从经典遗传学到表观遗传学

经典遗传学认为遗传是由 DNA 序列决定的，父母将他们的基因直接传递给子女。然而，即使在所谓的同卵双胞胎中 — 携带相同的等位基因，一些遗传性状在表现上也有差异，这正是表观遗传学领域所要解答的问题。

“表观遗传学”这一术语在 20 世纪 40 年代就由 Conrad Waddington 提出^[1]，表观遗传学认为即使基因序列不变，通过改变染色质的结构与活性可以改变基因的表达与功能，并最终产生“可遗传”的个体表型的改变。

表观遗传的机制包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰以及非编码 RNA 的作用，这些调控因素相互作用，构成了一个复杂的网络，决定了基因在特定时间和地点的表达水平，这对于细胞分化、组织发育和疾病的发生至关重要。此外，表观遗传学的研究推动了药物开发的进步，特别是在癌症、神经退行性疾病和遗传性疾病的治疗中，通过靶向特定的表观遗传修饰酶，目前已有大量药物处于临床阶段。

图 1. 表观遗传中的药物靶点及正处于临床期/已上市的药物^[2]。

表观遗传是如何工作的呢？

作为生命现象中一种普遍存在的基因表达调控方式，表观遗传蛋白描绘了表观遗传空间的多样性和调节基因表达的复杂性。根据功能，这些表观遗传参与者可被归类为写入者、读取者和擦除者^[3]。

常见的表观遗传方式有哪些？

DNA 甲基化

DNA 甲基化是指在 DNA 甲基转移酶 (DNA methyltransferase，DNMT) 的催化作用下，在 DNA 序列特定的胞嘧啶碱基上增加甲基基团的过程。

根据修饰位点不同，DNA 甲基化修饰可分为 5-甲基胞嘧啶 (5 mC)、N6-甲基腺嘌呤 (6 mA) 和 4-甲基胞嘧啶 (4 mC)^[4]。其中，胞嘧啶 (C) 的 C-5 位是甲基化是目前研究的最多的 DNA 甲基化修饰位点。甲基基团通过阻止附着在 DNA 上的蛋白质“读取”基因而发挥基因沉默的作用，而去甲基化则可以使得原本被沉默的基因重新获得表达。由于 DNA 甲基化是可逆的，DNMT 被视为药物开发的重要表观遗传靶点。DNMT 家族中包含五个成员：DNMT1、DNMT2、DNMT3A、DNMT3B 和 DNMT3L^[5^]。

组蛋白修饰

组蛋白修饰是一类重要的翻译后修饰 (PTMs)，主要作用于组蛋白 N 端尾部带正电的氨基酸残基上。最常见的组蛋白修饰是甲基化、乙酰化和磷酸化，以及较少见的 ADP 核糖基化、生物素化、SUMO 化和瓜氨酸化^[6]。

图 2. 组蛋白的结构示意图^[7]。

组蛋白修饰通过改变核小体的电荷状态和结构，调节染色质的紧密程度，从而影响基因表达。常染色质 (处于较松散状态) 更易于被转录，促进基因表达；而异染色质 (处于紧密状态) 则减少了DNA与转录因子和 RNA 聚合酶等转录机器的接触，从而限制了基因的转录，导致基因表达降低。此外，组蛋白修饰还能通过招募特定的非组蛋白结合蛋白，如转录因子和染色质重塑复合体，进一步调控基因的激活或沉默。这些修饰构成了细胞内复杂的调控网络，从而在细胞中实现了基因表达的精确调控。

表 1. 组蛋白修饰的常见类型。

非编码 RNA

非编码 RNA (non-coding RNA, ncRNA) 是由基因组转录而成的不编码蛋白质的RNA分子。它们不仅在转录和转录后水平上发挥作用，而且在表观遗传调控中也扮演着重要角色。非编码RNA可以通过与mRNA结合导致其降解或阻止翻译。根据长度、形状和位置，非编码 RNA (ncRNA) 被分为不同的类别。其中，microRNA (miRNA)、长 ncRNA (lncRNA)、环状 RNA (circRNA) 和 PIWI 相互作用 RNA (piRNA) 是在癌症中具有不同功能的四种主要 ncRNA 类型^[8^]。

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小结

表观遗传学是研究基因表达调控的科学，它揭示了基因序列以外的因素如何影响遗传信息的解读和表达。通过筛选能够影响特定表观遗传修饰的化合物，研究人员可以发现潜在的治疗靶点，进而开发出新的药物。

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[1] C.H. Waddington. The epigenotype. Endeavour, 1 (1942), pp. 18-20.

[2] Mabe NW, et al. Pharmacological targeting of the cancer epigenome. Nat Cancer. 2024 Jun;5(6):844-865.

[3] Biswas S, et al. Epigenetic tools (The Writers, The Readers and The Erasers) and their implications in cancer therapy. Eur J Pharmacol. 2018 Oct 15;837:8-24.

[4] Liu P, et al. Emerging role of different DNA methyltransferases in the pathogenesis of cancer. Front Pharmacol. 2022;13:958146.

[5] Gujar H, et al. The Roles of Human DNA Methyltransferases and Their Isoforms in Shaping the Epigenome. Genes 2019, 10, 172.

[6] Lawrence M, Daujat S, Schneider R. Lateral Thinking: How Histone Modifications Regulate Gene Expression. Trends Genet. 2016;32(1):42-56.

[7] Biswas S, Rao CM. Epigenetics in cancer: Fundamentals and Beyond. Pharmacol Ther. 2017;173:118-134.

[8] Yan H, et al. Non-coding RNA in cancer. Essays Biochem. 2021 Oct 27;65(4):625-639. doi: 10.1042/EBC20200032.