Cancer Cell：发现首个临床KRAS G12D抑制剂——HRS-4642

2024-07-24 11:01:52, 化合物专家-T仔 TargetMol中国

KRAS G12D 是人类肿瘤中较为常见的 KRAS 突变，尤其在胰腺导管腺癌（PDAC）、结肠癌（CRC）以及非小细胞肺癌（NSCLC）中。今天T仔就和大家聊一下KRAS G12D药物开发的最新进展~

与 KRAS G12C 不同，KRAS G12D 缺乏活性残基，其共价抑制剂开发更具挑战性。目前虽已经开发了多种 KRAS G12D 抑制剂，例如 MRTX1133、RMC-9805、TH-Z835 和 BI-2852 等，但这些抑制剂都处于临床前和临床评估阶段，临床上仍缺乏有效的靶向策略。

近日，由同济大学附属上海市肺科医院、复旦大学基础医学院以及恒瑞公司的联合团队合作开发了一种专门靶向 KRAS G12D 的抑制剂——HRS-4642，该抑制剂已进入临床阶段（NCT05533463），且在临床前模型和 KRAS G12D 突变癌症患者中具有良好的抑制效果和高度选择性。相关研究结果已发表于 Cancer Cell。

首个临床的KRAS G12D抑制剂

该团队通过药物设计以及后续的药效团优化，开发出了 HRS-4642。

在表面等离子共振（SPR）测定中，HRS-4642 对 KRAS G12D 的亲和力极高，其 KD 值为 0.083nM，显著低于 KRAS G12C 和野生型 KRAS 蛋白。HRS-4642 能够选择性抑制 GDP 负载的 KRAS G12D 与 SOS1 的相互作用，以及 GTP 负载的 KRAS G12D 与 RAF1 的结合，进而抑制 KRAS G12D 突变细胞系中的 RAS 活性。

此外，HRS-4642 还能剂量依赖性地抑制携带 KRAS G12D 突变的细胞系中的 p-MEK 和 p-ERK 水平，对 KRAS G12D 突变细胞系的生长抑制表现出高度选择性，其 IC50 值在 0.55 到 66.58 nM 之间。

▲HRS-4642结构以及在多种细胞系中的IC50值

显著的肿瘤抑制效果

在小鼠模型中，HRS-4642 在携带 KRAS G12D 突变的 AsPC-1 （人胰腺癌）和 GP2d（人结直肠癌）肿瘤模型中显著抑制肿瘤生长，并在肺腺癌 PDX 模型中完全消除了肿瘤，表现出良好的安全性。

进一步的药代动力学和药效学研究表明，HRS-4642 给药后在血浆和肿瘤组织中能保持高浓度和长效的抑制作用。

▲HRS-4642 抑制 KRAS G12D 突变肿瘤的生长

基于临床前的显著效果，研究人员启动了一项针对携带 KRAS G12D 突变的晚期实体瘤患者的Ⅰ期临床试验（NCT05533463）。

在招募的9名非小细胞肺癌患者中，HRS-4642 导致两名患者出现部分缓解，七名患者病情稳定。其中部分缓解的两名患者在之前接受过多种疗法后仍出现病情进展，包括carboplatin,pemetrexed, camrelizumab, bevacizumab, 和 anlotinib。

进一步，研究人员采用 CRISPR-Cas9 技术进行基因组范围筛选，揭示了 HRS-4642 在小鼠肺癌和胰腺癌细胞中的致敏和耐药性特征。

HRS-4642 显示出针对 KRAS G12D 突变细胞的显著抑制效果，而非 KRAS G12D 细胞则表现出耐药性。筛选结果揭示了多个关键基因，包括 Sos2、Nras、Raf1、Pik3r1 等，可能通过影响 KRAS 信号通路的上游和下游来影响 HRS-4642 的作用。

▲全基因组CRISPR-Cas9筛选

联合疗法应用潜力

同时，研究人员还通过 CRISPR-Cas9 筛选发现蛋白酶体抑制可以与 HRS-4642 联合应用，从而增强抗肿瘤效果。

例如，HRS-4642 与蛋白酶体抑制剂 carfilzomib 的联合治疗在多种细胞系和肺腺癌患者衍生的模型中显示出显著的协同作用。在接受 HRS-4642 单药或与 carfilzomib 联合治疗的组中，HRS-4642 与 carfilzomib 的组合治疗通过下调 Notch4 信号通路和增强干扰素α响应，实现了协同效应，并显著增加了CD45⁺、CD4⁺和 CD8⁺等白细胞的比例，有着重塑肿瘤免疫微环境的潜力。

▲HRS-4642与carfilzomib联合应用的疗效

小结

综上，这项研究开发了一种高亲和力、选择性强、持久作用的 KRAS G12D 抑制剂——HRS-4642。该药物在体外和体内均表现出对 KRAS G12D 突变癌症的强效抑制作用。在临床一期试验中，HRS-4642 显示出显著的抗肿瘤活性。

此外，全基因组 CRISPR-Cas9 筛选揭示了 HRS-4642 的致敏和耐药性谱，并发现蛋白酶体抑制剂 carfilzomib 作为增敏剂具有协同作用。HRS-4642 与 carfilzomib 联合使用，可以有效地重塑肿瘤微环境，使其更有利于免疫。总之，这项研究为 KRAS G12D 突变癌症患者提供了潜在的新型治疗方案，尤其是那些缺乏有效治疗方法的患者。让我们一起期待后续的进展吧~

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