【Cell重磅】注射药改口服？！靶向整合素口服药开发新突破！

近期， Cell 期刊一项研究揭示了整合素抑制剂对人体副作用的机制，并提出了解决该问题的小分子设计方案，为口服型整合素药物的开发开辟了新的前景。来，搭上T仔号文献列车，出发~

一、整合素概述

整合素是一类负责细胞间粘附和信号传递的跨膜蛋白家族，是由 α 和 β 两个非共价键结合的跨膜亚基组成的二聚体。迄今为止，已发现了 18 种 α 亚基和 8 种 β 亚基，组合成共 24 种整合素。

▲整合素结构模式图[1]

整合素在生命体内多个生物学过程中起到非常重要的作用，是多种疾病治疗的药物靶点。目前已有6种注射型整合素药物被 FDA 批准用于治疗包括多发性硬化症、溃疡性结肠炎、克罗恩病、牛皮癣、急性冠状动脉综合征和经皮冠状动脉介入期间的并发症在内的多种疾病。

然而靶向整合素的口服型小分子拮抗剂的开发却频频遭遇阻力。

靶向整合素的口服药研发历史：

αIIbβ3 是整合素家族的一个重要成员，主要分布在血小板上，通过与细胞外基质纤维蛋白结合调控人体的正常凝血功能，是治疗手术中急性冠脉综合征的重要靶点。

▲αIIbβ3结构域[2]

早在1994年其单抗，阿昔单抗 (Abciximab) 就被批准上市。

随后，小分子药物替罗非班 (Tirofiban) 也在 1998 年被批准上市，它通过阻止 αIIbβ3 与纤维蛋白原结合，从而发挥抗血栓的功能。

但替罗非班及后续开发的多个进入临床二期、三期的小分子出现血栓加重及血小板减小的严重副作用，限制了它们的使用和后续开发。

并且这些靶点相关的机制可能涉及到几乎整个整合素家族，使得制药界对于所有靶向整合素的小分子药物开发顾虑颇深，绝大多数企业纷纷退出了这一领域。

二、重大突破

2022 年 9 月 15 日，哈佛大学和清华大学联合在 Cell 上发表了最新研究成果 “A general chemical principle for creating closure-stabilizing integrin inhibitors” ，阐明了临床上靶向整合素 αIIbβ3 的小分子药物毒性的分子机制，并提供了可行的解决方案。

▲文献截图

通常情况下，整合素处于“弯曲-关闭” (bent-closed, BC) 的静息状态。

而配体的结合会使其转化为“扩展-开放” (extended-open, EO) 的活化状态。

▲整合素构象变化模式图

抗体药物的作用原理在于阻断生物学配体与整合素之间的结合，而包括替罗非班在内的小分子“拮抗剂”往往由于其“不恰当”的结合，使得整合素 αIIbβ3 的部分构象变为活化状态，增强了其与生物学配体的结合能力，加重了血栓的形成。

并且，这些“不恰当”的结合会还诱导构象变化，使整合素暴露出一些新抗原结合位点  (Ligand-induced binding site, LIBS) ，被机体识别为异体从而产生相对应的抗体。这些是导致这些药物临床副作用产生的主要原因。

因此，如何在阻断生物配体结合的情况下锁定整合素使其处于安全的“闭合”状态，是 开发靶向整合素的小分子药物成功的关键。

该团队发现整合素中一个金属依赖性黏附位点 (MIDAS) 对于“闭合”到“开放”状态的转换非常重要。在系统研究了小分子影响整合素构象变化的相关因素后，该团队发现在小分子设计中引入 羧基以及附近的极性原子 ，与水分子通过氢键结合，可以稳定金属依赖的黏附位点，从而“闭合”整个整合素。

▲整合素 αIIbβ3 构象状态和“闭合” αIIbβ3 拮抗剂稳定闭合构象的机制

三、总结

这一 由水所介导的使整合素处于稳定“闭合”状态的小分子设计化学原理 的发现，将开启整合素药物研发的新篇章，助力更安全的口服整合素药物的研发，让我们一起期待后续的药物开发进展吧~

当下，整合素研究依旧如火如荼， TargetMol® 整合素抑制剂可助力您靶向整合素后续的药物研发。欢迎

好了，今天的T仔号文献列车即将到站。希望大家科研顺利奥，我们下次再见~

参考文献：

[1]Bachmann M, Kukkurainen S, Hytönen VP, Wehrle-Haller B. Cell Adhesion by Integrins. Physiol Rev. 2019;99(4):1655-1699. doi:10.1152/physrev.00036.2018

[2]Bledzka K, Smyth SS, Plow EF. Integrin αIIbβ3: from discovery to efficacious therapeutic target. Circ Res. 2013;112(8):1189-1200. doi:10.1161/CIRCRESAHA.112.300570