2024-06-25 14:48:04, Being科学
与年龄相关的认知下降是一个多因素综合影响、对神经元网络产生深远作用的复杂过程。
过去十年,饮食干预策略在改善衰老小鼠学习与记忆方面显示出积极效果。特别是热量限制、间歇性禁食、禁食模仿饮食和生酮饮食(KD)等策略,它们通过促进代谢转变,使脂肪酸β氧化和酮体成为神经元的主要能量来源,而非葡萄糖。
生酮饮食,一种高脂肪、低碳水化合物的饮食,最初用于治疗难治性癫痫,现已证实能增强轻度认知功能下降的老年人的记忆力,维持大脑网络的稳定性,并改善衰老小鼠的健康寿命、记忆力和认知能力。
然而,尽管生酮饮食对大脑功能的益处已得到广泛认可,但其在突触水平上的分子调节机制及长期影响仍待深入探索。例如,生酮饮食对神经元蛋白质组景观和树突组织的影响尚未明确。
巴克科学家与智利大学研究小组在《细胞-报告医学》上发表了题为 Ketogenic diet administration later in life improves memory by modifying the synaptic cortical proteome via the PKA signaling pathway in aging mice 的研究。
揭示了高脂肪、低碳水化合物饮食如何增强老年小鼠记忆力的新机制,并发现了一种改善突触功能的分子信号通路。这项研究不仅为在分子水平上提升记忆力提供了新的方向,而且无需严格遵循生酮饮食或依赖其副产品。
一个多世纪前,科学家就观察到限制饮食能延长小鼠寿命,但如今我们了解到,这并非仅仅因为吃得少,而是与细胞内根据营养物质调整的信号通路有关。
其中,酮体是这些信号的重要组成部分,它们由乙酰乙酸酯、β-羟基丁酸酯和少量丙酮组成,通常在肝脏中生成。当葡萄糖供应不足时,酮体水平会上升,如热量限制、剧烈运动或低碳水化合物饮食(如生酮饮食)所引发的。
纽曼的团队早在七年前就证明了这一点,并发现长期暴露于高水平酮体的小鼠能以更健康的方式延长寿命。
“值得注意的是,生酮饮食对老年小鼠记忆力的保护尤为显著,甚至可能超越年轻时的状态”,纽曼补充说。
为了探索生酮饮食的具体作用机制,González-Billault与Buck的科学家合作领导了一项研究。
他们让“高龄”测试小鼠接受一周的生酮饮食与一周对照饮食的循环,以控制暴饮暴食和肥胖的风险。通过神经生理学和行为学实验,研究团队证明了生酮饮食对记忆生成、存储和检索功能的积极影响。
随后,他们与Birgit Schilling博士合作,深入分析了海马体中突触的蛋白质组成。她们惊讶地发现,生酮饮食导致了突触蛋白质的显著变化,这些变化在短暂饮食暴露后就开始显现,并随时间推移而变得更加明显。
进一步的测试揭示了生酮饮食激活了一种特定的信号通路——蛋白激酶A,这对突触活性至关重要。更具体地说,生酮饮食中的主要酮体BHB似乎在这一过程中发挥着关键作用。
González-Billault指出:“酮体,特别是BHB,不仅作为能量来源,还作为信号分子在改善大脑功能中起着核心作用。”虽然BHB并非唯一作用分子,但作者认为它是理解生酮饮食和酮体作用机制的关键一环。
研究模式图
此外,众多研究已证实,酮体在脑损伤动物模型中,如阿尔茨海默病、帕金森病及创伤性脑损伤模型中,展现出显著的神经保护作用。值得一提的是,通过中链甘油三酯和酮酯形式补充外源酮体,在轻度认知能力下降及阿尔茨海默病高风险人群中进行了试验,并取得了积极成果。
目前,作者团队正致力于深入探究这些益处背后的分子机制,以期为未来针对老年患者的临床试验提供有效的靶向疗法。
论文链接:
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00285-4#secsectitle0020
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