2024-05-07 19:37:37 北京青莲百奥生物科技有限公司
乳糜泻(CeD)是一种由麸质引起的自身炎症性肠病,其临床表现具有高度异质性,且症状多样,但由于由于许多患者症状轻微或无明显症状,目前对其诊断严重不足。多项研究表明,CeD患者患心血管疾病的风险增加,且即使在遵循无麸质饮食后,这种风险仍然存在。然而,CeD肠道炎症与心血管疾病之间的潜在联系仍不明确。
2024年2月,德国美因茨约翰内斯·古腾堡大学医学中心研究团队建立了一个人源化小鼠模型,通过血浆蛋白质组学技术,深入研究了肠道和心血管系统,从而理解含有麸质的饮食和小肠炎症对CeD患者健康的不良影响,以及通过饮食干预逆转不良影响的潜在机制。该研究成果发表在Redox Biology (生物学一区,IF=11.4)。
研究策略
实验设计
NOD.DQ8小鼠被随机分成两组:无麸质饮食的对照组(GFD,喂食玉米中的玉米醇溶蛋白)和含有麸质饮食含有麸质的麸质组(GCD,喂食小麦中的麸质和麦胶蛋白),分别接受了三次口服灌胃;之后将现在10-14周大的雄性小鼠转移到新笼子中,并使用新鲜水源,以消除潜在的麸质污染,并接受无麸质饮食。
实验技术
血浆蛋白组学,RT-qPCR
结果速递
一、麸质喂养NOD.DQ8小鼠诱发乳糜泻,并导致高血压、高胆固醇血症以及肠道免疫反应
对麸质敏感的小鼠模型(NOD.DQ8)分别饲喂含麸质饮食(GCD)或无麸质饮食(GFD),通过测量十二指肠绒毛高度与隐窝深度的比率(VH:CrD)来评估,发现在食用含有麸质的饮食后,出现了乳糜泻的病理变化,表明麸质喂养导致乳糜泻的发生。麸质喂养的小鼠出现了收缩压和舒张压的增加,但这并没有导致心脏肥大的发生。麸质喂养的小鼠体重增长趋势减少,而血清总胆固醇水平显著升高。然而,非空腹血糖水平并未受到影响,说明这些小鼠的葡萄糖稳态没有受到影响。
图1麸质喂养诱发乳糜泻,并导致高血压、高胆固醇血症
在麸质喂养的小鼠中,十二指肠上皮内淋巴细胞(IELs)、固有层CD4+ T细胞和CD67+巨噬细胞的数量显著增加,这是人类乳糜泻的典型免疫反应。此外,这些小鼠的十二指肠中促炎细胞因子(如TNFα、IFNγ、IL-6和IL-17A)的表达也显著升高。这些发现证实了该模型在模拟人类乳糜泻方面的有效性。
图2 麸质喂养诱发乳糜泻,并导致肠道免疫反应
二、CeD对活动期小鼠心脏功能和血管功能以及相关氧化应激的影响
经过两周的麸质饲喂后,心脏功能并未受到显著影响,包括心外膜和心内膜的纵向应变、心脏射血分数和每搏输出量都没有明显损害。然而,经胸超声心动图(TTE)显示,心脏舒张体积和心输出量有受损的趋势。在患有CeD的小鼠中,左心室中血管细胞粘附分子1(Vcam1)和编码Nox2的Cybb的转录水平升高。这伴随着由超氧化物衍生的二氢乙啶(DHE)染色心脏冷冻切片检测到的ROS水平升高,以及左心室心肌组织中4-羟基-2-壬烯醛(4-HNE)和3-硝基酪氨酸(3-NT)修饰蛋白的丰度增加。因此,急性CeD增加了小鼠的心脏炎症和硝基氧化应激负担,而心脏功能并未受到显著影响。
图3 CeD对活动期小鼠心脏功能和血管功能的影响
研究还发现,麸质饲喂NOD.DQ8小鼠会导致血管功能受损,表现为内皮依赖性舒张(经乙酰胆碱刺激)和内皮非依赖性舒张(经硝化甘油刺激)均降低。此外,麸质饲喂小鼠的全血氧化爆发时间过程增加,表明白细胞中Nox2激活增强,同时血浆中亚硝酸盐(NO2)和硝酸盐(NO3)水平升高,主动脉iNOS水平也升高。主动脉壁的免疫组化分析显示,蛋白质酪氨酸硝化(3-NT)增加,这是由于超氧化物和一氧化氮形成过多,以及总体ROS形成过多(DHE)。这表明CeD对小鼠的内皮依赖性和非依赖性血管功能,以及血管和全血的硝基氧化应激都有不利影响。
图4 CeD对活动期小鼠相关氧化应激的影响
三、CeD导致心血管和脑部炎症和氧化应激,无麸质饮食恢复心血管健康
在CeD小鼠中,观察到主动脉免疫细胞的浸润和炎症转录表达的增加。表现为主动脉中的血管细胞粘附分子1(Vcam1)、一氧化氮合酶2(Nos2,编码iNOS)、肿瘤坏死因子α(Tnfα)和Nox2(Cybb)的转录水平上升。同时,主动脉壁中的CD11b+髓系细胞浸润增加。此外,CeD还导致心血管周围脂肪组织(PVAT)中Cd11b和Leptin的转录水平上升,而附睾白色脂肪组织(EWAT)则无变化。在脑部组织中,也观察到类似的炎症和氧化应激标记物的升高。当CeD小鼠在接受两周的无麸质饮食(GFD)后,心血管表型恢复正常。总的来说,CeD对心血管和脑部的负面影响,以及通过无麸质饮食可以恢复这些影响。
图5 CeD导致心血管和脑部炎症和氧化应激,无麸质饮食恢复心血管健康
四、血浆蛋白质组学表明,IL-17A在肠道和血管炎症之间起着联系作用
血浆蛋白质组学分析发现,与对照组相比,喂食麸质的小鼠中白细胞介素-17A(IL-17A)上调,表明其在肠道和血管炎症之间可能存在的联系中起作用。在喂食麸质的小鼠中上调的其他血浆蛋白包括IL10、Fas、Dlk1和CCL5,尽管它们的上调不如IL-17A显著。在喂食麸质的小鼠的缓解期后,IL-17A的血浆水平下降,进一步证实了蛋白质组学发现以及IL-17A在肠道和血管炎症中的作用。这些发现表明,IL-17A作为连接肠道和血管炎症的炎症反应中关键介质的潜在作用。
图6 IL-17A在肠道和血管炎症之间起着联系作用
研究结论
该研究揭示了与活性CeD相关的心血管风险增加,揭示了免疫细胞浸润和IL-17A可能介导的肠道-心血管炎症轴。这些发现增强了对CeD与心血管疾病之间联系的理解,为其潜在机制提供了临床相关的见解。此外,发现无麸质饮食可以逆转心血管并发症,这一发现强调了饮食干预在减轻与CeD相关的心血管风险方面的关键作用。
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