Nature | 肠道微生物碳水化合物代谢影响胰岛素抵抗

该研究探索了临床表型与粪便代谢物共丰度组 (co-abundance groups,CAGs)之间的关联。在亲水性代谢物中，与IR显著相关的大多数CAGs都是碳水化合物代谢物的CAGs，主要是单糖。碳水化合物发酵产物短链脂肪酸（SCFAs）在IR中也增加了。对与IR相关的这些亲水性CAGs中代谢物的KEGG通路富集分析表明，这些代谢物确实参与了碳水化合物代谢。其中果糖、半乳糖、甘露糖和木糖与IR显著相关。在SCFAs中，丙酸在IR中显著增加，与其在糖异生中的作用一致。粪便脂质CAGs也与IR相关，溶血磷脂、胆汁酸和酰基肉碱与IR和MetS相关。粪便中的单糖（尤其是葡萄糖和阿拉伯糖）在MetS、肥胖和糖尿病前期中也有类似的增加，相比之下，二糖的关联较弱或无关联，这些发现表明，碳水化合物降解的最终产物（尤其宿主可用的单糖）在IR和MetS患者的粪便中显著增加。粪便脂质CAGs也与IR相关。

图1. 粪便碳水化合物代谢物在IR中明显改变

该研究通过16S rRNA 测序数据分析了受试者的属级微生物组成，并确定了四个细菌群。第 1 组主要是毛螺菌科（Lachnospiraceae），而第2组是类杆菌属（Bacteroidales）和粪杆菌，第 3 组为放线菌属。第 4 组没有形成一个独特的菌群网络。将其进一步分为A至D四类。IR的比例显著低于C类。其他与IR和MetS相关的代谢产物，如HOMA-IR、BMI、甘油三酯、hdl -胆固醇(HDL-C)和脂联素在C类(IR比例最低)和其他三个类之间也存在差异。此外，许多外周血单核细胞（PBMC）基因在炎症中发挥功能，可能来自单核细胞。一些研究表明，微生物成分如脂多糖在促进代谢性疾病的炎症中发挥作用。然而，微生物代谢是否参与低度炎症仍不清楚。表明微生物类群与临床表现之间的个体关联并不像共丰度分析那样稳定，这些菌群可能参与了IR粪便碳水化合物的异常分布。

图2. IR相关的粪便代谢物与肠道微生物群和微生物遗传功能的改变有关

基于与IR相关的个体代谢物、细菌、转录和细胞因子相关的综合交叉组学网络，揭示粪便碳水化合物与细菌和宿主IR相关特征密切相关，表明此类代谢物是IR中宿主-微生物网络的核心，IR和IS在粪便碳水化合物与细胞因子之间的差异丰度最为显著。血浆细胞因子IL-10与粪便碳水化合物之间的关联最为突出，而与源自 PBMC 的转录组的关联则较小。该研究发现IL-10、serpin E1、脂联素和瘦素在粪便碳水化合物与宿主IR标志物如HOMA-IR之间起到了介导作用。IR相关的粪便微生物群、代谢组和宿主炎症表型的综合分析表明，过多的单糖可能会影响宿主细胞因子表达。

图3.  IR中粪便碳水化合物代谢产物与细胞因子水平相关

198 种代谢物的主成分分析图显示，与IS相关的细菌中具有代表性的类杆菌科显示出独特的代谢特征。导致类群分离的前10种代谢物包括几种氨基酸和发酵产物，如琥珀酸和富马酸，而这些代谢物大多是类杆菌属优先产生的。与其他目相比，葡萄糖、甘露糖和葡萄糖胺被类杆菌属细菌优先消耗，而乳果糖主要由Eubacteriales产生，其中类杆菌属细菌是多种碳水化合物的强力消耗者。研究人员接下来检测了在临床队列研究结果中显示与IS相关的七种候选细菌的潜在治疗效果。在肥胖小鼠体内观察了不同细菌对血糖水平的影响，在高脂喂食的小鼠体内，餐后血糖水平显著降低。胰岛素耐量检测也显示，这些类杆菌属菌株可改善IR，其中以Alistipes indistinctus（A. indistinctus）的给药效果最为显著。这些结果揭示了A. indistinctus在改善饮食引起的肥胖和影响肠道碳水化合物代谢物在IR方面的功效。

图4. 实验模型中IS相关细菌改善IR

本研究的主要优势在于将超过2,800个已注释代谢物的粪便代谢组学与微生物组和宿主病理信息结合起来。突显了综合组学策略在探究微生物代谢及其产物参与IR发病机制方面的优势。过多的单糖有可能促进异位脂质积累，同时激活免疫细胞，导致低度炎症和IR。果糖被广泛认为是引发炎症和IR的风险因素，由于其它在脂质积累中的作用，而半乳糖已被证明参与激活免疫细胞的能量代谢。体内研究证实了A. indistinctus的给药改善了脂质积累，从而改善IR，同时降低了肠道内的单糖水平。

鉴于A. indistinctus菌改善了全身的胰岛素敏感性，仍需进一步的机制研究来探索胰岛素信号传导在肝脏以及包括骨骼肌和脂肪组织在内的外周组织中的参与情况，以及这些组织中特定脂质分子（如鞘磷脂和二酰基甘油）的积累。这些研究有望揭示A. indistinctus有助于改善IR的潜在机制。

Gut microbial carbohydrate metabolism contributes to insulin resistance. Nature. 2023.

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