CDE正式发布《抗体偶联药物非临床研究技术指导》

为进一步规范和指导抗体偶联药物的非临床研究与评价，提高企业研发效率，9月27日，国家药监局药审中心网站发布《抗体偶联药物非临床研究技术指导原则》。该指导原则自发布之日起施行。

该指导原则适用的抗体偶联药物( Antibody-DrugConjugate，ADC)是指通过连接子将小分子化合物偶联至靶向性抗体或抗体片段的一类生物技术药物，旨在增强药物靶向性和稳定性、减少不良反应、提高治疗指数，临床上主要应用于抗肿瘤或者其他疾病的靶向治疗。

该指导原则指出了抗体偶联药物的四大非临床研究考量。

第一是药理学——非临床药理学研究是基于抗体偶联药物结构特征和产品技术特点来开展，除了药物的整体药理/药效作用外，还需要对其各个组成部分的药理作用进行研究：主要可以从ADC药物的亲和力研究、小分子杀伤机制研究等进行设计。

第二是安全药理学——在开始临床试验之前，通常应获得抗体偶联药物对重要系统功能（包括心血管系统、呼吸系统和中枢神经系统等）影响的信息。

第三是药代动力学——抗体偶联药物的偶联结构特性导致其体内过程多样，因此，生物分析方法具有一定的复杂性。在进行药代样品生物分析前，需要根据其组成、理化特性、体内代谢情况，以及对检测灵敏度和线性范围的要求等因素综合考量，选择和建立合适的检测方法，并完成相应的分析方法学验证。

第四是毒理学——在整个《抗体偶联药物非临床研究技术指导》所占篇幅比重最长，一般情况下，ADC作为一个整体进行研究，根据与靶点结合后反应的情况，也可能需要开展不同组分的单独毒性研究。本原则的毒理学涉及一般毒理学、遗传毒性、生殖毒性、致癌性、免疫原性/免疫毒性、光安全性、组织交叉反应、制剂安全性、毒代动力学等要素。

此外，本原则还针对在ADC研究中人体首次用药的起始剂量以及支持临床试验和上市的非临床考虑等作了相关阐述。

人体首次用药的起始剂量方面：将动物剂量与人体剂量进行等效剂量种属间换算，针对晚期肿瘤患者的抗体偶联药物，常用方法是基于啮齿类动物STD10，免疫激动特性的ADC，应基于最低预期生物效应水平（MABEL）估算起始剂量。

支持临床试验和上市的非临床研究方面：针对晚期肿瘤患者的抗体偶联药物，当早期临床试验方案为每3周或4周给药1次时，考虑到ADC的半衰期较长，非临床毒性研究应至少给药2次。

靶抗体特异性、连接子稳定性、荷载小分子等都可能影响ADC药物的安全性，即便是相同靶点或荷载小分子的ADC药物在研发过程中也应结合产品自身特点，其非临床研究应遵循创新药物研发的一般原则，合理进行探索和确证性研究。

预计2030年，全球ADC市场规模有望达647亿美元，中国ADC药物市场有望达到662亿元。目前全球范围内已经获批的ADC药物共15个，其中2022年罗氏TDM1（HER2）销售22.88亿美元，新一代ADC代表DS8201显示出惊艳的疗效数据，2022销售超13亿美元。

全球ADC交易事件持续上升，中国ADC研发已走在全球前列。ADC药物投融资事件逐渐繁荣，2023年辉瑞430亿美元收购Seagen，国内自2022年以来国内ADC公司掀起了“出海”狂潮，多个10亿美金以上交易。

截至2023年10月，国内已上市7款ADC药物，除荣昌生物的维迪西妥单抗为首款国产ADC药物，其余6款均为进口产品。近年来，国家有意引导ADC药物行业持续健康发展，逐年出台规范性和支持性的行业政策，在国家政策和广阔市场前景的驱动下，国内企业已在这一领域做了大量布局。

从在研产品进程、企业相关产品的在研管线数量来看，国内进行相关ADC布局的企业超过100家，荣昌生物的在研管线数量居于中国ADC药企第一梯队，荣昌生物的维迪西托单抗已纳入医保范围；紧随其后的是科伦博泰、乐普生物、东曜药业、恒瑞医药等企业，ADC研发进度相对靠前。

从药物研发的技术层面来看，当前ADC药物研发的难度在整个生物医药领域中都相对较高，ADC由抗体、连接物与小分子药物三部分构成，利用抗体的特异性，ADC将化疗毒素作为有效载荷在肿瘤组织定点释放，其选择的化疗药通常静脉毒性高，因此毒性也是ADC药物研发需要进一步克服的现实问题，一些明星药物和知名大药企也在毒性问题上“翻车”。

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