新药制剂中的杂质问题探讨

Q：制剂所含有的杂质种类都有什么？

A：制剂中的杂质统称为降解产物，包括原料药的降解产物、原料药与赋形剂或包装容器的反应产物。不包括存在于新原料药中的杂质，除非它们也属于降解产物；不包括从新药制剂的赋形剂或从包装容器渗出产生的杂质；不包括生物及生物制品、缩肽、寡聚核苷酸、放射性药物、发酵制品及其半合成品、草药和来源于动植物的粗制品；另外也不包括外源性污染物、多晶型和对映体杂质。

Q：杂质研究是药品质量研究的重要内容，在药品研发的过程中，如何合理地报告和控制降解产物？

A：关于降解产物报告和控制的合理性部分，有以下几个要点：申报者应对新药制剂的生产和（或）稳定性考察中所发现的降解产物进行综述。该综述应包括对制剂中可能的降解途径和因与赋形剂和（或）包装容器反应所产生杂质的科学评价。对新药制剂降解产物检测的所有实验室研究工作进行总结，包括研发过程中生产的批次和采用拟上市工艺生产批次的试验结果，并对比和讨论这两者批次的杂质概况，存在的任何差异都应进行讨论。应对不属于降解产物的杂质（如来自于原料药的工艺杂质和由赋形剂产生的杂质）进行说明。稳定性考察中发现的任何降解产物，如果大于鉴定限度时，则应对其作结构确证。若无法确证某一降解产物结构时，也应在申报资料中说明实验室对鉴定该物质已作过的所有研究工作。对不大于限度的降解产物通常不需要确证其结构。但是，对于那些可能有不寻常功效或产生毒性药理作用的降解产物，即使不大于鉴定限度，仍应建立分析方法。

Q：对于各批次产品降解产物报告，在内容上有什么具体要求？

A：这部分的要求主要有以下几点：申报资料中应提交用于临床、安全性、稳定性试验的所有相关批次以及采用拟上市工艺生产的有代表性批次的新药制剂的分析结果；定量测定结果应数字化，不应使用类似“符合规定”“符合限度”等一般性术语；应报告新药制剂相关批次中检测到的任何大于报告限度的降解产物以及总的降解产物，并附所用分析方法；d若降解产物含量小于1.0%时，结果报告至小数点后两位（如0.06%）；大于等于1.0%时，应报告至小数点后一位（如：1.3%）；降解产物应用编号或适当的描述表示（如保留时间“杂质RRT=0.37”）；所有大于报告限度的降解产物都应进行累加并以“总杂质”报告；申报资料中应提供代表性样品批次的有标记峰的色谱图（或采用其他方法获得的相关数据），包括在分析方法验证中和长期、加速稳定性研究中所得到的色谱图。申报者应能确保，如管理部门需要，可提供每个批次的完整降解产物概况（如色谱图）；申报资料中应提供每一批次新药制剂的详细信息，具体内容如下：批号、规格和批量、生产日期、生产地点、生产工艺、直接接触的包装容器、降解产物的含量，单个的和总量、批次的用途（如临床研究、稳定性研究）、分析方法所用的对照品、用于该制剂的原料批号、稳定性研究的放置条件。

Q：对于降解产物的分析方法，有没有方法学验证的要求或者其他要求？ 

A：首先分析方法应按照ICHQ2进行验证并适用于降解产物的定性和定量检测，尤为重要的是，应能证明分析方法具有检测特定或非特定降解产物的专属性。必要时，还应包括对放置在相对强烈条件（光、热、湿、酸/碱和氧化）下的样品所进行的分析方法验证。当分析方法揭示除降解产物以外还存在其他色谱峰（如原料药，原料药合成时引入的杂质，赋形剂和由赋形剂产生的杂质），这些峰需在色谱图中进行标注，在验证文件中应探讨他们的来源；其次，分析方法的定量限应不大于报告限度；最后，降解产物的量可以用一系列的技术手段测定（如内标法、主成分自身对照法、加校正因子的主成分自身对照法等）。

Q：新药制剂的质量标准中，对于降解产物的检查项目有什么要求？

A：新药制剂的质量标准中应包括在上市产品生产和推荐的贮藏条件下预期会出现的降解产物检查项目。稳定性研究、降解途径的了解、产品开发研究以及实验室研究都可用来确定降解的概况。有以下几点要求：新药制剂质量标准中列入的降解产物检查项，应根据拟上市工艺生产的批次中发现的降解产物来确定。应对在安全性研究、临床研究和稳定性研究中观察到的降解产物状况、并结合拟上市工艺生产的产品批次中降解产物的状况两者综合进行讨论，再对质量标准中列入和不列入哪些降解产物的理由进行说明；指导原则中有引入一个“特定降解产物”概念，特定降解产物是指列入新药制剂质量标准中有特定限度要求的各个降解产物。特定降解产物可以是结构已确证和未确证的；质量标准中应包含特定的已鉴定的降解产物和估计含量大于鉴定限度的特定结构未鉴定降解产物；特定的未鉴定降解产物应用适当的方法来标示，如：“未鉴定杂质A”“相对保留时间为0.9的杂质”；对于被认为具有特殊功能或产生药理毒性或未预料到的药理作用的降解产物，其分析方法的定量限/检测限必须与降解产物被控制的量相当；对于任何一个非特定的降解产物应有一个不大于鉴定限度的认可标准，对总降解产物也应建立一个认可标准；对于指定的降解产物，制订其认可标准时，应考虑其在原料药中的认可标准（如有的话），它的通常含量以及它在稳定性研究中建议的有效期和推荐的贮存条件下的增加量。当然，认可标准的设定不得高于该降解产物经界定的安全含量。简要概括，新药制剂质量标准中应包括以下降解产物的检查项：每种特定的、已鉴定降解产物；每种特定的未鉴定降解产物；任何不大于鉴定限度认可标准的非特定降解产物；降解产物总量。

Q：降解产物的界定是什么意思？ 

A：首先引入杂质的界定概念。杂质的界定是获得和评价某些数据的过程，这些数据可用于确保单个杂质或在特定含量下的一系列杂质的生物安全性。对于一个通过充分的安全性研究和临床研究的新药制剂，其中任何一个降解产物的水平即被认为是已经通过了界定的。对于是动物和（或）人体中重要代谢物的降解产物，通常也视为已通过界定。如果建立的认可标准超过界定限度，而所获得的试验数据不能用来证明降解产物的认可标准限度是合理的，则必须进行进一步研究。也可以利用降解产物鉴定和界定的决策树来进行判断。