上海有机所Science：烷基卤化物氧化加成形成稳定的 Cu(III) 产物！

1、背景

   铜催化的交叉偶联反应已经成为构建碳-碳（C−C）和碳-杂原子键（C-X）最有效的方法之一。该领域的研究主要集中在sp2、sp3杂化碳亲电体的偶联上。最近很多关于铜催化或铜介导的炔基化、烷基化、芳基化和氨化烷基卤化物取得了新进展。虽然利用铜进行烷基亲电体的交叉偶联反应的范围得到了拓展，但是对于这些反应机理的认知仍然很有限。

    在铜催化的烷基亲电体交叉偶联反应中，先前提出了两个不同的反应循环。一个循环包括一个双电子Cu(I)/Cu(III)过渡态，另一个循环则包括一个逐步进行的Cu(I)/Cu(II)过渡态，其中涉及铜(I)中心与烷基亲电体之间的单电子转移（SET），生成Cu(II)中间体和烷基自由基，然后将功能基团从形成的Cu(II)物种转移到烷基自由基上（图1A）。

    在2000年代早期，Bertz、Ogle和Gschwind小组研究表明，烷基碘化物与离子型Gilman试剂的反应可以产生Cu(III)物种，并在低于-93°C的温度下，通过快速注入核磁共振（RI-NMR）技术进行了表征（图1C）。然而，即使在这个温度下，Cu(III)中间体的形成速度也很快，使得对烷基卤化物与Cu(I)物种反应机理的研究具有挑战性。

    为了探索是否可以通过烷基卤化物与Cu(I)物种的反应生成Cu(III)中间体，并确定该中间体如何从烷基亲电体在铜介导或铜催化的交叉偶联反应中形成，作者推断必须满足两个要求：(i)必须使用具有较高还原电位的烷基亲电体，以使Cu(I)物种形成Cu(III)物种的过程在热力学上是有利的；(ii)从Cu(III)中间体进行还原消除的能垒必须高于形成Cu(III)物种的氧化加成的能垒（图1B）。 

    基于上述原理，作者研究了烷基卤化物与三氟甲基Cu(I)配合物的反应（图1）。

图1 铜催化的交叉偶联机制

2、分离和表征Cu(III)产物

   作者最初研究了[Ph₄P]⁺[Cu(CF₃)₂]⁻（1a）或中性Cu(I)配合物[(bpy)Cu(CF₃)]（1b）与卤代乙腈ClCH₂CN（2-Cl）、BrCH₂CN（2-Br）、ICH₂CN（2-I）或烷基对甲苯磺酸酯TsOCH₂CN（2-OTs）的反应（图2A）。复合物3a的结构通过单晶X射线衍射进行确认，显示出典型的方阵几何构型（图2C）。作者推测复合物3a和1c是由氧化加成产物[Ph₄P]+[Cu(CF₃)₂(CH₂CN)(Br)]−与Cu(I)配合物[Ph₄P]⁺[Cu(CF₃)₂]⁻（1a）的转金属化反应生成的。

   在类似条件下，1b配合物与碘化物2-I的反应也迅速发生，并分别以67%和11%的产率生成trans-4和cis-4（图2B）。与铜酸盐1a相比，中性配合物1b与氯化物2-Cl在室温下仅经过1小时的反应就以49%的产率生成trans-4（图2B）。这些快速的反应速率表明，中性Cu(I)配合物1b对于烷基卤素的反应性要比离子态Cu(I)配合物1a高得多，反映出一定的配体加速效应（图2D）。离子态和中性态Cu(I)物种对溶剂极性的不同敏感性表明，这些Cu(I)配合物可能通过不同的机制与烷基卤化物反应。

图2 烷基卤化物的氧化加成至Cu(I)配合物中

3.动力研究

   动力学研究表明，与ate配合物的反应在1a复合物和溴化物2-Br中都是一阶反应（图3A和图S3至S6）。根据图3C中所示的Eyring分析，-5°C下，复合物1b与溴化物2-Br的反应速率常数约为0.37 M⁻¹·s⁻¹，是与氯化物2-Cl的反应速率的100倍左右。这些离子型和中性Cu(I)物种的反应速率依赖于C-X键强度和烷基卤化物的脱离基团能力，与典型的Cu(I)催化的交叉偶联反应一致。

   为了评估烷基溴化物的空间位阻特性对Cu(I)配合物反应的影响，作者研究了Cu(I)配合物[Ph₄P]⁺[Cu(CF₃)₂]⁻（1a）与二级烷基卤化物2-溴丙腈（2-Br-Me）和三级烷基卤化物2-甲基-2-溴丙腈（2-Br-Me₂）的反应（图2A）。研究结果表明，反应生成了异丁腈自由基，由于其立体位阻太大，无法与三氟甲基Cu(II)物种结合，而是从溶剂中提取一个氢原子。

3.1 抑制研究

    为了探究XCH₂CN与Cu(I)配合物[Ph₄P]⁺[Cu(CF₃)₂]⁻（1a）和[(bpy)Cu(CF₃)]（1b）之间的氧化加成是否经由自由基中间体进行，并且是否可能通过初始的单电子转移（SET）生成潜在的自由基，结果表明，1a或1b与溴代乙腈的氧化加成过程中生成了烷基自由基，但在任何情况下，SET过程都不太可能导致自由基的生成。

3.2 配体的影响

   复合物1b中的双吡啶配体原则上可以从金属中心解离，形成一个更少有立体障碍的中间体，该中间体可以与卤代烷反应。数据表明，在限制速率的氧化加成反应中，先前不会出现配体可逆解离的情况。

图3 动力学分析

4.机理研究

   为了进一步定义卤代乙腈与离子或中性Cu(I)物种的反应机理，作者使用PBE0-D3(BJ)泛函进行了密度泛函理论（DFT）计算。基于先前关于铜介导的交叉偶联反应机理的提议和本研究中的实验结果，作者提出了五种不同的途径来解释卤代乙腈与离子和中性Cu(I)配合物的氧化加成（图4）。

  基于实验结果和DFT计算，作者得出结论：离子Cu(I)配合物[Ph₄P]⁺[Cu(CF₃)₂]⁻（1a）与BrCH₂CN（2-Br）的反应可能通过两种不同的途径进行，主要通过一个SN2型过程（途径A），次要通过一个XAT过程（途径D）。作者还得出结论：中性Cu(I)配合物[(bpy)Cu(CF₃)]（1b）与ClCH₂CN（2-Cl）的反应可能完全通过XAT过程进行（途径D）。

图4 对于卤代乙腈与离子性或中性Cu(I)配合物的氧化加成，提出了五种途径，并使用密度泛函理论计算了每个物种的自由能。

5.总结

‍‍‍‍‍‍以往关于铜催化的交叉偶联机制的提议通常涉及Cu(I)/Cu(II)的氧化还原循环，这是基于实验证据中有自由基的存在。通常是通过自由基捕捉剂的淬灭实验或自由基时钟底物的外消旋化或重排得出的。文章研究表明，在这些经由XAT反应路径进行的过程中，自由基可能参与到烷基卤化物与Cu(I)的氧化加成反应中，形成Cu(III)中间体。将C(sp³)-X键的氧化加成到Cu(I)物种中通常被认为是铜催化的烷基电离子交叉偶联反应的限速步骤，但仅对这一基元步骤的研究很少，主要是由于铜中间体的固有不稳定性。因此，本研究中关于C(sp³)-X键氧化加成到Cu(I)的示例可能有助于开发更高效的铜催化烷基亲电体交叉偶联反应。