浅谈多肽药物发展

近年来，随着多肽合成技术的发展和成熟，多肽药物已成为全球药物研发的热点之一，我国多肽药物研发也在稳步推进，多肽、多肽偶联物更被列入国家“十四五”医药工业发展规划的重点发展领域。

治疗肽是一类独特的药物，由一系列有序的氨基酸组成，通常分子量为500-5000 Da。多肽药物的研发可以简单归纳为以下几类：

1、人体中的天然肽/激素：对治疗肽的研究始于天然人体激素的基础研究，包括胰岛素、催产素、加压素和促性腺激素释放激素等。寻找天然肽和激素或用动物同源物代替它们，如胰岛素、GLP-1、生长抑素、GnRH、8-精氨酸加压素和催产素，是肽药物发现和开发的最初策略。

2、从天然产物中鉴定的肽：来自细菌、真菌、植物和动物的许多生物活性肽具有治疗特性，例如蛇毒，其被认为是血管内皮生长因子(VEGF)类似物、VEGF-F或svVEGF。

3、模拟激素肽：与上述天然肽相关的缺点引起了人们对优化其自然序列的兴趣，导致了一系列天然激素模拟肽药物的产生。常见的包括GLP-1衍生肽药物，如三种最畅销的抗T2DM肽药物——Trulicity(度拉糖肽)、诺和力(利拉鲁肽)和Ozempic(塞马鲁肽)；促性腺激素释放激素(GnRH)衍生肽药物；其他如一种生长抑素模拟肽药物、8-精氨酸加压素模拟肽药物、卡贝缩宫素等等。

关于多肽药物的研发和质量控制，我们之前也写过不少文章，可以点击下方进行查看。

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干货！肽类杂质分析

多肽药物生物样品的分析思路

多肽药物包含用于疾病预防、诊断和治疗的多肽或其修饰物，根据功能可以分为多肽疫苗、抗肿瘤多肽、抗病毒多肽、多肽导向药物、细胞因子模拟肽、抗菌性活性肽、诊断用多肽等。其中胰岛素是最常见的、也是目前市场规模最大的多肽药物。

目前多肽药物以慢病治疗为主，国际上的多肽药物主要分布在7大疾病治疗领域，包括罕见病、肿瘤、糖尿病、胃肠道、骨科、免疫、心血管疾病等，其中罕见病、肿瘤和糖尿病是拉动多肽药物市场的三驾马车。与全球市场不同，我国上市的多肽药物主要集中在免疫调节、消化系统、抗肿瘤三大领域，占比将近90%左右，其中免疫调节用药占总市场的一半以上。我国市场较好的产品主要有胸腺五肽、谷胱甘肽、胸腺法新、奥曲肽、生长抑素和亮丙瑞林等，其中胸腺五肽和谷胱甘肽是我国的特色产品。

在研项目中，从治疗领域看，代谢领域项目最多，占在研多肽创新药项目总数的38.75%，糖尿病治疗领域是目前的研发热点，此外还包括非酒精性脂肪肝（NASH）和肥胖领域等；肿瘤/免疫系统领域项目数量位居第二，涉及黑色素瘤、脑转移瘤、宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌和鳞状细胞癌等治疗药物；第三为抗感染领域，主要为抗真菌/细菌类多肽候选药物。其他领域还包括中枢神经、骨科、心血管、呼吸系统、眼科、消化系统和内分泌等。

根据弗若斯特沙利文的预测，到2025年，全球肽类药物市场预计将增加332亿美元，达到960亿美元，2020年至2025年的复合年增长率为8.8%。

截至2020年，中国肽类药物市场仅占全球市场的13.6%，但增长速度超过了美国和欧洲市场。据预测，中国的肽类药物市场到2025年，将达到182亿美元，复合年增长率为16.3%。而到2030年，这一市场预计将达到328亿美元，2025年至2030年的复合年增长率为12.5%。

1  多肽偶联物

*从多肽偶联技术层面将扩展至偶联小分子、蛋白、RNA、抗体、核素等

*从目前全球在研的PDC临床使用，几乎可以涵盖肿瘤、肿瘤免疫、抗感染、呼吸、罕见病等，体现了技术进步的临床价值。

2  活性多肽成分的研发

活性多肽成分的研发可应用于肿瘤转移和肿瘤耐药的联合用药、免疫治疗（新生抗原肽）及补体抑制剂等。

3  多肽在发现新化合物中的探索

基于蛋白晶体结构的确认和AI算法的积累，靶蛋白结合部位的热点残基越来越明确，且基于明确氨基酸组成的多肽与靶蛋白的结合部位将更加广泛（相比较抗体），为发现新的治疗方案提供了机会且不影响天然配体的正常生理功能。

多肽也可称为发现新的小分子化合物的一个台阶，例如Pfizer的抗新冠药物Paxlovid化学本质是多肽类似物，发现的过程中基于AI算法得到的热点残基Met49,Met165,His41形成的亲脂性口袋以及最终结构改造与Gln189，Glu166的氢键结合获得抑制冠状病毒蛋白酶3CL的化学药。